引論：我們?yōu)槟砹?3篇基因組學(xué)的意義范文，供您借鑒以豐富您的創(chuàng)作。它們是您寫作時(shí)的寶貴資源，期望它們能夠激發(fā)您的創(chuàng)作靈感，讓您的文章更具深度。

篇1

中醫(yī)藥學(xué)是以古代樸素唯物論及樸素辨證法為基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)歷代中醫(yī)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐及切身體會(huì)，逐步形成了獨(dú)具整體特色的生命科學(xué)體系并證明了自身理論科學(xué)性，正確反映了人體生命活動(dòng)的整體運(yùn)行規(guī)律［1］。但是，到了現(xiàn)在卻受到了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尤其是分子生物學(xué)的極大沖擊，于是中醫(yī)藥學(xué)的現(xiàn)代化和再次發(fā)展問(wèn)題就擺在眼前了。筆者認(rèn)為中醫(yī)藥學(xué)現(xiàn)代化的關(guān)鍵就是認(rèn)清中醫(yī)藥學(xué)的優(yōu)缺點(diǎn)，以整體理論為核心，努力吸收當(dāng)代科學(xué)技術(shù)，特別是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、信息技術(shù)以及分子生物學(xué)等精華，發(fā)展中醫(yī)特色的分子生物學(xué)和基因組學(xué)，建立基因組基礎(chǔ)上的微觀辨證，完善中醫(yī)的辨證論治觀。只要堅(jiān)持整體論，中醫(yī)藥學(xué)就不會(huì)被西化，并且可以吸收當(dāng)代生物學(xué)科技等發(fā)展成為具有整體特色的現(xiàn)代生命科學(xué)體系。

1 中醫(yī)基因組學(xué)建立的現(xiàn)實(shí)性

1.1 基因組的整體性

分子是生命所依賴建立的最小單位，生命就是在分子的基礎(chǔ)上建立起來(lái)的。生命科學(xué)發(fā)展到了分子階段后，出現(xiàn)了不同于以往的整體化趨勢(shì)。現(xiàn)在的后基因組學(xué)就是由還原論逐步走向整體論的典型。

人的形成是從一個(gè)受精卵的基因組開(kāi)始的，基因組中包含了一個(gè)人成長(zhǎng)的全部信息，在與受精卵細(xì)胞質(zhì)的相互作用中，開(kāi)始了演化，最后發(fā)育成了一個(gè)完整的個(gè)人。細(xì)胞的生理活動(dòng)也是在基因組的調(diào)控下進(jìn)行的，基因組是細(xì)胞的信息和調(diào)控中心。

現(xiàn)代分子生物學(xué)研究表明，人體特化和尚未分化的細(xì)胞一樣，含有同樣全部的遺傳信息，因而具有發(fā)育的可能性。植物基因工程、蛙的核移植試驗(yàn)以及克隆羊、牛的誕生等就充分說(shuō)明了細(xì)胞核的全能性。

1.2 形神觀

廣義之神，從整體上說(shuō)，是人體生命活動(dòng)的整體特性，是生命的整體功能，是生命的結(jié)構(gòu)和功能的統(tǒng)一。 而形則包括臟腑五體、五官九竅、四肢百骸等有形軀體，以及滋養(yǎng)五臟、百骸的精、氣、血、津、液等及其滋生助養(yǎng)下的經(jīng)絡(luò)俞穴。在人體有形物質(zhì)的相互聯(lián)系和作用中蘊(yùn)涵著和完成了人的整體功能，在人體整體的指導(dǎo)下，完成了各個(gè)部分的相互作用。宏觀是微觀的集合，在當(dāng)展的分子生物學(xué)中，在生物大分子的相互作用中體現(xiàn)了人的整體特性。整體、陰陽(yáng)依然是人體分子運(yùn)動(dòng)的主宰和統(tǒng)帥，中醫(yī)理論對(duì)微觀的分子的研究仍然起著指導(dǎo)作用。基因組屬于中醫(yī)“精”的范疇，是狹義之精，是整體性的，精可化氣，而氣具有信息性，所以精也具有信息性，具有宏觀人體的信息性。

1.3 結(jié)合的可行性

從上可以看出，在基因組階段，中醫(yī)理論依然可以適用，依然是基因組研究的指導(dǎo)。由于基因組的全能性，基因組整體的信息和宏觀人體的信息具有了重合性，因此基因組整體和宏觀整體是同一的，整體的時(shí)空特異性和信息量是一致的，是同一整體的不同表現(xiàn)。

2 中醫(yī)基因組學(xué)的概念

中醫(yī)基因組學(xué)是在繼承傳統(tǒng)中醫(yī)優(yōu)秀的整體特色的基礎(chǔ)上，結(jié)合分子生物學(xué)、基因組學(xué)的優(yōu)勢(shì)，建立的分子基礎(chǔ)上的中醫(yī)學(xué)，建立起綜合—分析基礎(chǔ)上的整體生命科學(xué)；中醫(yī)基因組學(xué)不但可以解釋、破譯、發(fā)展基因組學(xué)，并且可以使中醫(yī)完善化并現(xiàn)代化，從而更好地認(rèn)識(shí)生命及人的本質(zhì)。它的手段是利用優(yōu)秀的中醫(yī)整體特色作為指導(dǎo)，結(jié)合分子生物學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)手段去研究人類基因組的結(jié)構(gòu)和功能，是中醫(yī)微觀辨證的根本理論基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)是宏觀整體的，描述的是宏觀的整體生命現(xiàn)象，但是并沒(méi)有深入到微觀的基因組和其他的生命大分子方面，因而沒(méi)有形成完善的生命科學(xué)，必然有模糊性、類比性等缺點(diǎn)；但是中醫(yī)學(xué)科學(xué)地描述了宏觀的人體整體性，為微觀的基因組學(xué)奠定了科學(xué)的基礎(chǔ)，為中醫(yī)基因組學(xué)的建立指明了方向。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與中醫(yī)基因組學(xué)分別建立在宏觀和微觀兩個(gè)不同的層次，因而具有不同的特點(diǎn)，二者的結(jié)合組成了人體整體，宏觀和微觀兩個(gè)理論完善了中醫(yī)理論，建立在基因組基礎(chǔ)上的微觀辨證也因此完善了中醫(yī)的辨證論治體系［2］。

3 宏觀和微觀整體規(guī)律的對(duì)應(yīng)性

基因組是人類乃至人體賴以建立的分子基礎(chǔ)，是由23對(duì)相互影響相互作用的染色體而構(gòu)成，是人體的微觀信息整體。宏觀的整體性是由于內(nèi)在的微觀根據(jù)所決定，是微觀基因組整體性的外在表現(xiàn)；而23對(duì)染色體并不是隨便組合而成，是有一定規(guī)律的，各染色體之間存在著密切的聯(lián)系，存在著相互依賴相互作用的關(guān)系，它們之間組成了一個(gè)整體。各染色體中各基因之間也不是相互獨(dú)立的，也存在著密切的聯(lián)系，存在著相互依賴相互作用的關(guān)系，它們之間也組成了一個(gè)整體。只有這樣有序的整體才可以最后形成宏觀人體這樣有序的整體，否則是不可想象的。

由于宏觀和微觀整體規(guī)律的同一性，內(nèi)在規(guī)律有序性地同一。二者的規(guī)律是一一對(duì)應(yīng)的。基因組從整體上來(lái)說(shuō)可以分為五個(gè)臟腑系統(tǒng)，五臟基因組的相互作用形成了一個(gè)生命的統(tǒng)一體。腎臟為基因組初步分化的產(chǎn)物，它以結(jié)構(gòu)為主；心臟為基因組功能的最高點(diǎn)；以腎為主，五臟共合，形成精系統(tǒng)，形成具有生殖作用的精；以心為主，五臟共合，形成腦；以脾為主，五臟共合，形成四肢。每一臟都可以按陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化規(guī)律形成自己的基因組系列。五臟在宏觀上是以五行式功能形式而構(gòu)成統(tǒng)一整體的。各臟腑內(nèi)部的細(xì)胞基因組是含該臟腑該細(xì)胞特異信息的基因組，這些含臟腑特異基因組信息的細(xì)胞通過(guò)所演化的蛋白組與該臟腑系統(tǒng)其他細(xì)胞基因組相互作用保持著該臟腑系統(tǒng)自身的穩(wěn)定性，該臟腑所有的特異基因組信息的集合構(gòu)成了該臟腑特異的基因組信息模塊。該特異臟腑基因組信息模塊又通過(guò)特異蛋白組（激素、酶等）對(duì)其它臟腑基因組調(diào)控作用而保持著人體五臟整體的穩(wěn)定性。這些特異蛋白組的功能與特異臟腑的氣的功能是一致的。五臟的氣是相生相克、制化勝?gòu)?fù)的。人體是由五臟所構(gòu)成，五臟各自的特異臟腑基因組信息集團(tuán)本身也就是相生相克、制化勝?gòu)?fù)的，它們構(gòu)成了全息的基因組。人體基因組是由五臟基因組集團(tuán)所構(gòu)成，各臟基因組信息集團(tuán)是由諸多基因所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控集團(tuán)。而不同臟腑基因組集團(tuán)之間的聯(lián)系路線以及基因之間相互聯(lián)系的路徑構(gòu)成了微觀的經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)。臟腑集團(tuán)間的聯(lián)系構(gòu)成了內(nèi)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，是臟腑之間相生克復(fù)關(guān)系和臟與腑表里關(guān)系的路徑，外經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)是臟腑基因組與肢節(jié)基因組并與外界聯(lián)系的路徑。正是由聯(lián)系才構(gòu)成了基因組的統(tǒng)一整體。

盡管人的各種組織器官的結(jié)構(gòu)、功能都不相同，但都是從一個(gè)受精卵分化、發(fā)育而來(lái)，因而每個(gè)細(xì)胞都保存著最原始的共同信息，這是構(gòu)成人體整體的基礎(chǔ)，人的每個(gè)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)中都包含著人的全部整體特性。不同細(xì)胞進(jìn)行的不同氣化。正是由于人體整體復(fù)雜性的表現(xiàn)，而局部的特殊性正是由整體特性決定的。

4 基因組微觀整體的建立的分子理論基礎(chǔ)

張洪鈞、彭莉把組成生命的遺傳物質(zhì)DNA/RNA按中醫(yī)理論進(jìn)行了分類，并預(yù)測(cè)如果能將基因等分子進(jìn)行陰陽(yáng)五行分類，則陰陽(yáng)相互作用規(guī)律、五行生克制化規(guī)律可直接應(yīng)用于基因組網(wǎng)絡(luò)分析；不過(guò)，筆者認(rèn)為人類具有自然物質(zhì)所不同的主動(dòng)能動(dòng)性，因而人類基因的陰陽(yáng)分類不必拘泥于自然界的陰陽(yáng)分類，A，G，C，T的三聯(lián)體密碼就是人體的八卦密碼，由此生成20種必需氨基酸。人類基因組是結(jié)構(gòu)和功能的統(tǒng)一，生命的整體就是和卵子相合的瞬間形成的，在極短的普朗克時(shí)間內(nèi)經(jīng)過(guò)生命的無(wú)極、太極、陰陽(yáng)、五行，最后生成微觀狀態(tài)下的基因組。在基因組的序列中，有以結(jié)構(gòu)為主的基因（陰），也有以功能為主的基因（陽(yáng)），它們之間的相互作用形成了生命的整體。每一個(gè)基因都是全息性的，是整體的一個(gè)組成部分。

基因組整體內(nèi)部的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系也有自身的特異性，與重復(fù)序列和基因序列的堿基對(duì)的陰陽(yáng)屬性很有關(guān)系，這是中醫(yī)基因組學(xué)未來(lái)發(fā)展的關(guān)鍵。

5 精氣神與基因組的關(guān)系

精、氣、神為人身三寶，精為形體之本，生命之源，是基因組功能的基礎(chǔ)體現(xiàn)，是人體發(fā)育分化的根源；氣為人體生命活動(dòng)的推動(dòng)力和調(diào)節(jié)力，是基因組及其氣場(chǎng)化生各種蛋白質(zhì)參與人體活動(dòng)的結(jié)果；而神為生命之主宰和總體現(xiàn)，是生命進(jìn)化至人、基因組信息物質(zhì)結(jié)構(gòu)功能的最高的集中體現(xiàn) 。

6 證的基因組基礎(chǔ)和基因組整體辨證

從證的機(jī)理來(lái)講，證與五臟是密切相關(guān)的；從證與基因組的關(guān)系來(lái)講，基因是里，證是表，證與基因的關(guān)系也是密切的，與基因組內(nèi)部的功能作用路線有關(guān)。中醫(yī)辨證方法有八綱、六經(jīng)、衛(wèi)氣營(yíng)血、臟腑和三焦辨證等。而證又是有個(gè)體差異的，因而被認(rèn)為與基因型相關(guān)。從基因組的角度講，基因表達(dá)正常與協(xié)調(diào)為“正氣”，反之為“病氣”。1979年根據(jù)著名老中醫(yī)關(guān)幼波的臨床經(jīng)驗(yàn)，將肝病分為8個(gè)主型，36個(gè)亞型。因而證的基因組定位也是有主次的，多點(diǎn)的，與基因組的微觀經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)、臟基因塊及其作用調(diào)控途徑有關(guān)。由證可以推出與某組蛋白質(zhì)組有關(guān)，而這組蛋白質(zhì)組又與某組基因組相關(guān)，因此可以推出肝臟基因組塊的微細(xì)結(jié)構(gòu)以及證的基因組機(jī)理。證候基因組定位是某些基因之間相互聯(lián)系和表達(dá)量大小。

微觀辨證的根本基礎(chǔ)就是中醫(yī)基因組學(xué)的建立，沒(méi)有這個(gè)基礎(chǔ)，微觀辨證便失去了理論根據(jù)，無(wú)法找到分子辨證的整體基礎(chǔ)。有了中醫(yī)基因組學(xué)，可以對(duì)某些基因的整體特征確切診斷，找出這個(gè)基因與整個(gè)基因組的整體性是否相和諧，是否符合基因組的整體性乃至人體的整體性；也可以將證的機(jī)理基因化，診斷出確切的病變的基因機(jī)理，從而給出確切的基因治療方案和基因藥物。通過(guò)針灸找出經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)和確切基因的關(guān)系，從而針對(duì)基因病進(jìn)行針灸治療；也可以通過(guò)中藥復(fù)方找出中藥藥性和基因組的關(guān)系。從而更準(zhǔn)確地針對(duì)疾病或者基因病進(jìn)行中藥治療。將基因組整體辨證論治學(xué)和基因工程技術(shù)結(jié)合起來(lái)，可以預(yù)想對(duì)基因組的整體結(jié)構(gòu)的探索將有重大的突破，對(duì)現(xiàn)代難于治愈的基因病、遺傳病、癌等進(jìn)行基因組辨證，找出基因組異變的因素，從而找出最佳的治療方案或者藥物等［3］。

7 小結(jié)

基因組整體不能代表人體整體，代表的也只是人體內(nèi)部的信息和調(diào)控系統(tǒng)，它必須和細(xì)胞質(zhì)聯(lián)合起來(lái)，在細(xì)胞的相互聯(lián)系中才能構(gòu)成人體。

基因組學(xué)是現(xiàn)代生命科學(xué)由還原論走向整體論的節(jié)點(diǎn)，而中醫(yī)基因組學(xué)的建立不但促進(jìn)這種趨勢(shì)，而且可以促進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)的現(xiàn)代化發(fā)展。中醫(yī)藥學(xué)只有在結(jié)合吸收了現(xiàn)代科學(xué)的優(yōu)秀還原論優(yōu)勢(shì)，在分化后創(chuàng)新整合而走向新的高峰。中醫(yī)藥學(xué)是中國(guó)傳統(tǒng)整體生命科學(xué)體系，而分子生物學(xué)、基因組學(xué)則是21世紀(jì)的領(lǐng)先學(xué)科，這兩者的結(jié)合不僅是科學(xué)的整體論與還原論的結(jié)合，而且也是古老的東方哲學(xué)與先進(jìn)的現(xiàn)代科學(xué)的結(jié)合，這種結(jié)合勢(shì)必掀起生命科學(xué)以至整個(gè)科學(xué)體系整體化的巨大變革，其帶來(lái)的效應(yīng)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能估計(jì)的。

參考文獻(xiàn)

篇2

KEYWORDS:lungcancer;phosphataseandtensinhomologuedeletedfromchromosome10gene(PTEN);immunohistochemistry

腫瘤的發(fā)生是多階段、多步驟和多基因改變的過(guò)程，腫瘤的惡性表型是多種因素相互作用導(dǎo)致正常細(xì)胞惡變的結(jié)果，而癌基因的激活和抑癌基因的失活在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。對(duì)抑癌基因的研究不僅在探索腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)機(jī)制方面有重要意義，而且在腫瘤的預(yù)防、治療、誘導(dǎo)分化、凋亡、衰老等方面也有重大價(jià)值。PTEN基因(phosphataseandtensinhomologuedeletedfromchromosome10gene)又稱MMAC1(mutatedinmultipleadvancedcancersgene)或TEP1(TGF-regulatedandepithelialphosphatase1gene)，是1997年由Steck等［1］3個(gè)研究小組分別發(fā)現(xiàn)并命名的一種新的抑癌基因(簡(jiǎn)稱PTEN)。現(xiàn)已證實(shí)該基因的突變、失活與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。為探討原發(fā)性支氣管肺癌中PTEN基因的蛋白表達(dá)與肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，我們用免疫組織化學(xué)方法對(duì)56例肺癌患者石蠟標(biāo)本及3例正常肺組織標(biāo)本進(jìn)行了研究。

1材料與方法

1.1材料

所有標(biāo)本均取自西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院病理科2001年至2004年間石蠟包埋標(biāo)本，56例經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性肺癌。其中男性39例，女性17例；年齡36-75歲，平均55歲。所有患者術(shù)前均未接受化療、放療及免疫治療。根據(jù)WHO(1981)肺癌的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織學(xué)分類，根據(jù)腫瘤的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(組織結(jié)構(gòu)、異型性等)進(jìn)行病理分級(jí)。其中鱗癌23例、腺癌20例、小細(xì)胞肺癌13例；病理分級(jí)為分化良好的17例、中等分化24例、分化不良15例。TNM分期按UICC(1997)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：Ⅰ期12例、Ⅱ期18例、Ⅲ期15例、Ⅳ期11例。肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(簡(jiǎn)稱轉(zhuǎn)移)：有轉(zhuǎn)移19例、無(wú)轉(zhuǎn)移37例。3例正常肺組織為對(duì)照，來(lái)自手術(shù)切除的癌旁正常肺組織(至少距離癌腫5cm以上)。

1.2方法

采用免疫組化SP法。鼠抗人PTEN單克隆抗體及SP試劑盒均購(gòu)于北京中山生物公司。標(biāo)本經(jīng)甲醛溶液固定，石蠟包埋，連續(xù)切片3張，厚5μm，常規(guī)蘇木素-伊紅(HE)染色復(fù)查診斷。免疫組化檢測(cè)步驟：一抗稀釋濃度1∶50，常規(guī)脫蠟后微波爐抗原修復(fù)，4℃過(guò)夜，PBS洗；二抗37℃30min，PBS洗；加鏈霉素抗生物素蛋白-過(guò)氧化物酶溶液，37℃30min，PBS洗；DAB顯色，蘇木素復(fù)染。用已知陽(yáng)性切片作陽(yáng)性對(duì)照，PBS代替一抗作陰性對(duì)照。

1.3結(jié)果判定

參照Fromowitz等的方法［2］。首先按染色強(qiáng)度評(píng)分：0分為無(wú)色，1分為淡黃色，2分為棕黃色，3分為棕褐色；再按陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比評(píng)分：0分為陰性，1分為陽(yáng)性細(xì)胞≤10%，2分為11%-50%，3分為51%-75%，4分為＞75%。染色強(qiáng)度與陽(yáng)性細(xì)胞百分比的分值乘積>3分為免疫組化反應(yīng)陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，計(jì)數(shù)資料組間的比較均采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1PTEN蛋白在肺癌組織中的定位

陽(yáng)性染色主要位于癌細(xì)胞質(zhì)(膜)，癌細(xì)胞核也有部分表達(dá)；陽(yáng)性產(chǎn)物呈棕黃色彌漫分布(圖1)。

2.2PTEN蛋白表達(dá)與肺癌一般臨床特征的關(guān)系

PTEN在56例肺癌患者中的表達(dá)陽(yáng)性率為37.50%，其中PTEN表達(dá)陽(yáng)性的患者平均年齡為(53.35±8.70)歲，表達(dá)陰性的患者平均年齡為(54.90±9.25)歲，兩者相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；39例男性患者中PTEN陽(yáng)性表達(dá)率為41.03%，17例女患者中為29.14%，兩者相比亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3PTEN蛋白表達(dá)與肺癌病理類型的關(guān)系

56例肺癌患者PTEN蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率為50.00%，其中23例鱗癌中的陽(yáng)性率為60.87%，20例腺癌中的陽(yáng)性率為55.00%，兩者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；13例小細(xì)胞癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為23.08%，其PTEN陽(yáng)性率明顯低于前兩者，且具有顯著性差異(P<0.05)。說(shuō)明PTEN在小細(xì)胞肺癌中的陽(yáng)性表達(dá)低于非小細(xì)胞肺癌，提示PTEN的蛋白表達(dá)與肺癌的病理類型有關(guān)。

2.4PTEN蛋白表達(dá)與肺癌分化程度的關(guān)系

在56例肺癌患者中，隨著分化程度的降低，PTEN的蛋白表達(dá)陽(yáng)性率也隨之下降，分化良好者較中等分化者PTEN表達(dá)陽(yáng)性率為高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而分化不良者與前兩者相比PTEN蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。表1PTEN蛋白表達(dá)與肺癌分化程度的關(guān)系（略）

2.5PTEN蛋白表達(dá)與肺癌臨床分期及轉(zhuǎn)移的關(guān)系

Ⅰ、Ⅱ期患者的PTEN蛋白陽(yáng)性表達(dá)率相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Ⅲ、Ⅳ期患者的PTEN蛋白表達(dá)陽(yáng)性率明顯降低，與Ⅰ、Ⅱ期相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示隨著病變的進(jìn)展，PTEN的表達(dá)率呈下降趨勢(shì)。在19例有轉(zhuǎn)移的患者中，PTEN表達(dá)陽(yáng)性率為26.32%，明顯低于無(wú)轉(zhuǎn)移者，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。表2PTEN的蛋白表達(dá)與肺癌臨床分期及轉(zhuǎn)移的關(guān)系（略）

3討論

PTEN是一種多功能的磷酸酯酶，主要有以下功能［3］：①參與胚胎的正常發(fā)育［4］；②通過(guò)G1期阻滯或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)；③抑制端粒酶的活性；④抑制細(xì)胞的遷移、鋪展和局部黏附。許多研究顯示，PTEN基因的缺失、突變或表達(dá)產(chǎn)物的失活，影響肺癌的發(fā)生、發(fā)展。Kohno等［5］檢測(cè)了40株肺癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)15株小細(xì)胞肺癌中6株發(fā)生了PTENDNA純合性丟失，25株非小細(xì)胞肺癌中2株發(fā)生了PTENDNA純合性丟失，2株有無(wú)活性突變和錯(cuò)義突變，小細(xì)胞肺癌的PTEN失表達(dá)率似乎高于非小細(xì)胞肺癌，說(shuō)明PTEN在肺癌的發(fā)生、發(fā)展中作為一個(gè)抑癌基因發(fā)揮作用。且有研究顯示，PTEN蛋白表達(dá)水平的高低與患者的病理分級(jí)及預(yù)后有關(guān)，患者預(yù)后越差，惡性度越高，PTEN蛋白水平越低。提示PTEN可能參與了肺癌的發(fā)生、發(fā)展及浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

本研究結(jié)果顯示，肺癌組織中PTEN基因的蛋白表達(dá)主要分布于癌細(xì)胞質(zhì)，核膜上也有著色，而且正常肺組織較肺癌組織著色明顯增強(qiáng)。這與Hager等［6］對(duì)腎細(xì)胞癌的相關(guān)研究相似。盡管不同年齡、性別患者的PTEN基因的蛋白表達(dá)不同，但差異甚微，提示PTEN基因的表達(dá)與患者的年齡、性別無(wú)關(guān)。實(shí)驗(yàn)中，肺癌組織PTEN基因的蛋白表達(dá)陽(yáng)性率為50%，正常肺組織PTEN基因的蛋白表達(dá)陽(yáng)性率為93.27%，肺癌組織PTEN基因的蛋白表達(dá)顯著低于正常肺組織，認(rèn)為原發(fā)性支氣管肺癌中PTEN基因的蛋白表達(dá)下調(diào)，提示PTEN基因的蛋白表達(dá)缺失在肺癌的發(fā)生中可能起重要作用。但Hosoya等［7］報(bào)道PTEN基因的突變率只有13.30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到的PTEN基因的蛋白表達(dá)缺失率(由陽(yáng)性率計(jì)算)50%。其原因可能是：①影響PTEN基因的蛋白表達(dá)的因素很多，如PTEN基因的純和性丟失或突變、PTEN基因的雜合性丟失、PTEN基因啟動(dòng)子的甲基化、非翻譯區(qū)的微小病變等均可導(dǎo)致該基因的低表達(dá)或不表達(dá)；②在PTEN基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯以及翻譯后修飾的水平也可發(fā)生PTEN基因的低表達(dá)或不表達(dá)。

目前的一些研究結(jié)果提示，PTEN基因的變異與肺癌的不同病理類型有關(guān)［8-9］。Zhang等［10］研究顯示，PTEN在小細(xì)胞肺癌中的缺失率達(dá)44%，高于非小細(xì)胞肺癌(24%)，提示PTEN的缺失在肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。本研究顯示PTEN基因蛋白表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌中的陽(yáng)性率明顯高于小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)陽(yáng)性率(鱗癌60.87%、腺癌55.00%、小細(xì)胞癌23.08%)，說(shuō)明PTEN基因的表達(dá)與腫瘤的組織類型密切相關(guān)，尤其在小細(xì)胞肺癌中可能發(fā)揮重要作用。

關(guān)于PTEN基因與肺癌病理分級(jí)，臨床分期的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外報(bào)道不多。Sano等［11］研究發(fā)現(xiàn)PTEN基因表達(dá)水平的高低與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的病理分級(jí)相關(guān)，PTEN基因表達(dá)水平越低，說(shuō)明腫瘤的惡性程度越高，臨床分期越晚，預(yù)后也就越差。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示分化不良的肺癌PTEN基因的蛋白表達(dá)陽(yáng)性率低于分化良好和中等分化者，且臨床分期越晚，PTEN基因的蛋白陽(yáng)性表達(dá)率也越低，提示PTEN基因表達(dá)與腫瘤的惡性程度、臨床分期密切相關(guān)，表達(dá)水平越低，臨床分期越晚，腫瘤的惡性程度越高。

Salvesen等［12］報(bào)道子宮內(nèi)膜癌PTEN啟動(dòng)子甲基化患者很容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本實(shí)驗(yàn)也顯示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者PTEN基因的蛋白表達(dá)明顯低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，提示PTEN基因的低表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，表達(dá)陽(yáng)性率越低，越容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這可能是因?yàn)镻TEN基因低表達(dá)的肺癌患者失去了PTEN對(duì)FAK介導(dǎo)的細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)的抑制作用，從而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

PTEN基因的蛋白在肺癌組織中的表達(dá)較正常肺組織中的表達(dá)有所降低，說(shuō)明PTEN基因的低表達(dá)可能在肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。該基因的表達(dá)與肺癌患者的年齡、性別無(wú)關(guān)，而與肺癌的病理類型、組織的分化程度、臨床分期、以及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明PTEN基因可能作為判斷肺癌病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)，也可作為基因治療的靶基因。這為今后肺癌的診斷及治療提供新的思路。

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篇3

（一） 癌基因

1. C-erbB-2癌基因蛋白

癌基因C-erbB-2又稱neu或Her-2，是人類腫瘤中發(fā)生改變頻率最高的癌基因之一，該基因的過(guò)度表達(dá)和擴(kuò)增可見(jiàn)于多種腫瘤。Her-2常作為乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌及消化道腫瘤的重要指標(biāo)，可利用Her-2單克隆抗體，作為一種靶分子進(jìn)行生物治療。

2. ras癌基因病白

ras-p21癌基因病白的表達(dá)與腫瘤預(yù)后、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)，是腫瘤發(fā)生的“啟動(dòng)基因”。目前ras基因主要用于肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等多種腫瘤研究。

3. c-myc癌基因蛋折

c-myc基因作為核調(diào)節(jié)蛋白是一種核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄活化因子，在Burkitt淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞均有表達(dá)，c-myc基因與白血病關(guān)系密切，對(duì)白血病病程、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后均有一定意義。

4. bcl-2癌基因蛋白

Bcl-2是最先在造血系統(tǒng)腫瘤中發(fā)現(xiàn)的原癌基因，它通過(guò)抑制細(xì)胞死亡而參與腫瘤的發(fā)生，研究中發(fā)現(xiàn)在許多正常組織及癌組織中均有表達(dá)。

（二） 腫瘤抑制基因

1. Rb基因

（1） Rb基因是一種腫瘤抑制基因，Rb基因是突變與失活和許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

（2） P53抗癌基因蛋白

P53基因有野生型和突變型兩種，P53基因的突變或缺失是許多腫瘤發(fā)生的原因，是腫瘤發(fā)生中腫瘤異常的共同的靶，其陽(yáng)性表達(dá)可作為腫瘤預(yù)后判斷的標(biāo)志，陽(yáng)性率越高提示該腫瘤預(yù)后不良。

（3） nm23癌基因

nm23是一種轉(zhuǎn)移抑制基因，研究表明nm23基因與腫瘤高轉(zhuǎn)移能力、易復(fù)發(fā)相關(guān)，nm23陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)相關(guān)，可以判斷病人的預(yù)后，具有積極的臨床指導(dǎo)意義。

篇4

證候是中醫(yī)學(xué)的一個(gè)特有的概念，是辨證論治的核心和精髓。證候的標(biāo)準(zhǔn)化和定量化問(wèn)題一直是中醫(yī)學(xué)的一個(gè)棘手問(wèn)題。在中醫(yī)藥學(xué)現(xiàn)代化的進(jìn)程中，證候的現(xiàn)代化研究也被當(dāng)作了中醫(yī)藥學(xué)現(xiàn)代化的突破點(diǎn)。隨著現(xiàn)代基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的迅猛發(fā)展，中醫(yī)學(xué)界正在掀起結(jié)合的浪潮，隨著人類基因組計(jì)劃的完成和后基因組時(shí)代的到來(lái)為中醫(yī)證候的研究帶來(lái)了新的機(jī)遇，如何實(shí)現(xiàn)“證候-基因組學(xué)”闡釋是目前中醫(yī)藥研究的熱點(diǎn)。

1傳統(tǒng)概念

證候是醫(yī)者對(duì)病人的癥狀、舌脈、病情變化、治療經(jīng)過(guò)、個(gè)體情況、地土方宜等狀況，經(jīng)過(guò)四診八綱的分析，采用某種辨證方法得出的一個(gè)總的概括性結(jié)論；是在疾病發(fā)展過(guò)程中的某一階段的病理概括，可以認(rèn)為證候是人體在疾病發(fā)展過(guò)程中的某一階段的反應(yīng)狀態(tài)。證會(huì)隨著疾病的進(jìn)退而變化，是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的具有時(shí)間性、階段性、變化性的概念。

2沈自尹院士認(rèn)為的證研究難點(diǎn)

①證是一種功能態(tài)的，可以發(fā)展，可以轉(zhuǎn)化；②證的概念應(yīng)用亦較混亂，靈活性大，辨證可因人而異，只有憑醫(yī)生的分析概括水平；③難以定性、定量、更難以定位。可見(jiàn)中醫(yī)證的研究已成為影響中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。證是一種有機(jī)綜合的功能態(tài)，由一個(gè)調(diào)控中心及其所屬的眾多分子網(wǎng)絡(luò)所構(gòu)成，作為對(duì)外界反應(yīng)與自我調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。那么這個(gè)網(wǎng)絡(luò)是什么呢？就是五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

3五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)

人的形體、臟腑、經(jīng)脈、氣穴、溪骨既有各自不同的功能，又彼此聯(lián)系，內(nèi)外相應(yīng)、六合會(huì)通，共同發(fā)揮整體調(diào)控作用。這些聯(lián)系從內(nèi)環(huán)境來(lái)看，表現(xiàn)為臟與臟之間功能協(xié)同關(guān)系，臟與腑之間的表里關(guān)系，腑與腑之間的相互傳化關(guān)系，臟腑與經(jīng)絡(luò)之間的相互絡(luò)屬關(guān)系，及臟腑與五官、五體、五液之間，臟腑與精、氣、血、津液之間的互藏互用關(guān)系。從外環(huán)境看，表現(xiàn)為五臟系統(tǒng)與自然界之間的授受關(guān)系，與五音、五味、五季、五方的廣泛聯(lián)系，形成了以五行屬性為綱的整個(gè)自然界的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。五臟之間密切相關(guān),每一臟都含有其他臟之氣,而每一臟之氣又都滲透到其他臟之中,調(diào)整著相互之間的關(guān)系。五臟之間相互依存,相互制約,每一臟的功能都再與它臟的交互聯(lián)系中發(fā)揮作用。

五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)整體由心系統(tǒng)主宰，與其它各層次系統(tǒng)（子系統(tǒng)）的功能活動(dòng)相互協(xié)調(diào)，使系統(tǒng)整體功能處于有序、協(xié)調(diào)和穩(wěn)定狀態(tài)。五臟功能網(wǎng)絡(luò)并非機(jī)械的、自閉的，而是與時(shí)空聯(lián)系在一起的。

4五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)與基因組網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)

宏觀整體和微觀基因組整體有嚴(yán)密的同一性，宏觀整體規(guī)律和微觀基因組規(guī)律有同一性，宏觀的五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)必然有微觀的基因組網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)相互對(duì)應(yīng)。基因組整體由五臟基因組集團(tuán)構(gòu)成，臟基因組集團(tuán)間的聯(lián)系路線是經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的根源，五臟基因組依靠微觀的經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的聯(lián)系的相互作用形成了一個(gè)生命的統(tǒng)一體。

從證的機(jī)理來(lái)講，證與五臟是密切相關(guān)的；從證與基因組的關(guān)系來(lái)講，基因是里，證是表，證與基因的關(guān)系也是密切的，與基因組內(nèi)部的功能作用路線是有關(guān)。中醫(yī)辨證方法有八綱、六經(jīng)、衛(wèi)氣營(yíng)血、臟腑和三焦辨證等。而證又是有個(gè)體差異的，因而被認(rèn)為與基因型相關(guān)。從基因組的角度講，基因表達(dá)正常與協(xié)調(diào)為“正氣”，反之為“病氣”。1979年根據(jù)著名老中醫(yī)關(guān)幼波的臨床經(jīng)驗(yàn)，將肝病分為8個(gè)主型，36個(gè)亞型。因而證的基因組定位也是有主次的，多點(diǎn)的，與基因組的微觀經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)、臟基因塊及其作用調(diào)控途徑有關(guān)。由證可以推出與某組蛋白質(zhì)組有關(guān),而這組蛋白質(zhì)組又與某組基因組相關(guān)，因此可以推出肝臟基因組塊的微細(xì)結(jié)構(gòu)以及證的基因組機(jī)理。證候基因組定位是某些基因之間相互聯(lián)系和表達(dá)量大小。證候的本質(zhì)因此是某些基因組成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

5證候－基因組研究

為促進(jìn)中醫(yī)藥與現(xiàn)代生命科學(xué)的前沿―基因組學(xué)的溝通，尋求新的研究和發(fā)展領(lǐng)域與途徑，國(guó)家中醫(yī)藥管理局科技教育司于1999 年3 月14-15 日在北京召開(kāi)了中醫(yī)藥與基因組學(xué)研討會(huì)。在中醫(yī)藥與基因組學(xué)研究相互滲透的可能性中醫(yī)藥與基因組學(xué)結(jié)合的研究領(lǐng)域、基因組學(xué)與中醫(yī)藥交叉滲透的切入點(diǎn)3個(gè)方面進(jìn)行了廣泛的交流，取得“證候-基因組”研究的共識(shí)。“證候-基因組學(xué)”定義為在證候理論指導(dǎo)下，運(yùn)用功能基因組學(xué)的方法，通過(guò)探討證候，特別是同病異證或異病同證時(shí)基因的變異及差異表達(dá)情況，揭示與某一證候形成相關(guān)的所有基因及其功能，從整體基因表達(dá)的水平闡明證候的本質(zhì)。

“證候-基因組”的切入證候的研究也應(yīng)當(dāng)包含基因組的兩個(gè)層次，即證候的單核苷酸多態(tài)研究和證候的基因表達(dá)譜研究。前者應(yīng)從異病同證角度切入，這樣才能發(fā)現(xiàn)與證候的關(guān)系密切的核苷酸多態(tài)，但是研究者要從整體上把握證候與SNP 的關(guān)系，就必須通過(guò)對(duì)全部一千萬(wàn)個(gè)SNP 位點(diǎn)都進(jìn)行基因分型，其難度是相當(dāng)大的。“證候-基因表達(dá)譜”研究主要針對(duì)參與表達(dá)的約3 萬(wàn)個(gè)基因，故從理論上把握證候的整體基因表達(dá)是可行的，因此目前“證候-基因組”研究以“證候-基因表達(dá)譜”為重點(diǎn)。

當(dāng)代有許多中醫(yī)學(xué)者專家比如王米渠先生在努力研究中醫(yī)證候和基因組的結(jié)合，試圖在基因組的研究中揭示出中醫(yī)的證或者證候的本質(zhì)。他們克服了方法論、試驗(yàn)重復(fù)性差、海量數(shù)據(jù)處理等困難，在證候－基因組研究中取得了可喜的一步，為揭示中醫(yī)證候的本質(zhì)為中醫(yī)現(xiàn)代化作出了杰出貢獻(xiàn)。

但是當(dāng)代證候－基因組研究也存在許多的不足，例如：如何證候-基因表達(dá)譜動(dòng)態(tài)中表現(xiàn)出證候的定量變化，基因組圖譜中的基因相互關(guān)系怎樣如何隨著證的逐漸變化而發(fā)展的等等。將基因組圖譜作為證候的本質(zhì)不能說(shuō)明問(wèn)題，似乎有將中醫(yī)走向還原論的可能，已經(jīng)有許多學(xué)者提出了批評(píng)。

6證候－基因組研究的建議

證候－基因組研究作為證候現(xiàn)代化研究的初步，能作出這樣的成果是不能提出任何批評(píng)的，但是為了進(jìn)一步的發(fā)展不能不對(duì)現(xiàn)已經(jīng)作出的成果和經(jīng)驗(yàn)作出應(yīng)有的總結(jié)和審核。

（1）重悟輕測(cè)是中醫(yī)傳統(tǒng)的認(rèn)知方法，中醫(yī)對(duì)人體生理、病理的認(rèn)識(shí)體現(xiàn)了這一點(diǎn)。藏象系統(tǒng)就是通過(guò)直覺(jué)提出的。現(xiàn)在的證候－基因組研究看起來(lái)走向了另一極端，沒(méi)有和中醫(yī)原來(lái)的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來(lái)。筆者認(rèn)為，證候－基因組研究應(yīng)該和中醫(yī)基因組學(xué)結(jié)合起來(lái)，將分析測(cè)定和整體思維直覺(jué)思維結(jié)合起來(lái)，達(dá)到悟測(cè)并重，在測(cè)定中結(jié)合整體思維，在整體思維中測(cè)定，相互驗(yàn)證。

（2）中醫(yī)學(xué)在觀察分析和研究處理問(wèn)題時(shí)，注重的時(shí)事物的功能、屬性、作用，而不是形態(tài)和結(jié)構(gòu)。基因組整體時(shí)結(jié)構(gòu)和功能的統(tǒng)一，認(rèn)識(shí)基因組整體必須堅(jiān)持功能分析和結(jié)構(gòu)分析的統(tǒng)一，在實(shí)踐中將二者結(jié)合起來(lái)，相互促進(jìn)而快速達(dá)到目的。

（3）基因組是相互聯(lián)系的整體，研究證候基因組必須從基因組整體出發(fā)，基因是整體中的部分，是全息性的部分，從整體出發(fā)才不會(huì)走向還原論，而保持中醫(yī)的整體特色。

（4）中醫(yī)堅(jiān)持臨床研究和試驗(yàn)研究的結(jié)合，證候是基因組的網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)的不和諧的問(wèn)題，臨床有大量的證候都可以利用，可以在證候的研究中發(fā)現(xiàn)深刻的基因組聯(lián)系；把臨床研究與試驗(yàn)研究結(jié)合起來(lái)，相互彌補(bǔ)，利用各種分子生物學(xué)技術(shù)和手段可以發(fā)現(xiàn)基因組內(nèi)的整體聯(lián)系。

證候?qū)W是可以結(jié)合現(xiàn)代的分子生物學(xué)技術(shù)，闡述證候的整體本質(zhì)，讓中醫(yī)學(xué)的整體色彩在新的時(shí)代重新煥發(fā)出新的光輝；否則就可能落后，隨著生命本質(zhì)的研究繼續(xù)深入，中醫(yī)學(xué)就可能被取代。基因組學(xué)是現(xiàn)代生命科學(xué)由還原論走向整體論的節(jié)點(diǎn)，而中醫(yī)基因組學(xué)的建立不但促進(jìn)這種趨勢(shì)，而且可以促進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)的現(xiàn)代化發(fā)展。中醫(yī)藥學(xué)只有在結(jié)合吸收了現(xiàn)代科學(xué)的優(yōu)秀還原論優(yōu)勢(shì)，在整體理論指導(dǎo)下分化重新整合而走向新的整體論高峰。

參考文獻(xiàn)

篇5

痔是人類常見(jiàn)的一種疾病。痔被認(rèn)為是直腸下端或肛管存在豐富的靜脈叢，如果在一處或數(shù)處發(fā)生擴(kuò)張或曲張，即成為痔，亦即痔是突出的靜脈團(tuán)，是各種原因造成的血管病變，但確切機(jī)制還不清楚。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）又稱血管通透性因子，是目前所知作用最強(qiáng)的一種促血管生長(zhǎng)因子，是新生血管形成的中心調(diào)控因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞特異的有絲分裂原。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的過(guò)量表達(dá)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常增殖及小血管的過(guò)度形成起重要作用。本課題應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法研究了VEGF與痔形成的關(guān)系，旨在進(jìn)一步探討痔瘡形成的確切機(jī)制。

1材料和方法

1.1材料

1.1.1材料來(lái)源 收集武漢市第八醫(yī)院肛腸科手術(shù)切取的痔瘡組織40例，另取痔瘡組織周圍正常組織5例作對(duì)照。其中男性25例，女性15例。患者術(shù)前均未做任何輔治療。

1.1.2材料分組 蠟塊切片厚5μm，貼片于涂有多聚賴氨酸的潔凈載玻片上，置于烤箱烤干待用。常規(guī)HE染色和免疫組織化學(xué)S-P法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。

2材料和方法

2.1主要試劑和儀器

2.1.1主要試劑 即用型鼠抗人VEGF單克隆抗體（北京中山生物技術(shù)有限公司）;超敏即用型S-P通用型免疫組織化學(xué)試劑盒（福州邁新生物有限公司）;DAB顯色試盒及多聚賴氨酸（北京中山生物技術(shù)有限公司）。

2.2主要儀器YWY781型醫(yī)用微波儀（250W，50Hz），浙江臨安電子器材廠生產(chǎn);家用高壓鍋。

2.3方法

2.3.1常規(guī)HE染色 取材、固定、脫水、透明、切片和HE染色。

2.3.2免疫組織化學(xué)S-P法檢測(cè)VEGF相關(guān)抗原主要步驟:①組織切片5μm，常規(guī)脫蠟至水，蒸餾水洗;② 3%過(guò)氧化氫，37℃孵育10min以抑制內(nèi)源性過(guò)氧化物酶活性，PBS洗4×5min;③ VEGF采用微波抗原修復(fù)（3檔，10min），PBS洗4×5min;④ 正常羊血清37℃孵育10min以減少非特異性反應(yīng);⑤ 一抗VEGF37℃孵育1 h，PBS洗4×5min;⑥ 生物素標(biāo)記的二抗，37℃孵育10 min，PBS洗4×5min;⑦ 鏈霉菌抗生物素蛋白-過(guò)氧化物酶復(fù)合物37℃孵育10 min，PBS洗4×5min;⑧ DAB顯色液顯色，自來(lái)水沖洗終止反應(yīng);⑨ 蘇木精復(fù)染，脫水，透明，封片。用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

2.4免疫組織化學(xué)結(jié)果判斷 VEGF相關(guān)抗原以胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性反應(yīng)。陰性對(duì)照組除細(xì)胞核染成藍(lán)色外，胞漿內(nèi)無(wú)棕黃色反應(yīng)物。 采用HPIAS-2000高清晰度彩色病理圖文報(bào)告管理系統(tǒng)（同濟(jì)千屏影像公司）對(duì)VEGF表達(dá)進(jìn)行定量分析，每張切片隨機(jī)選取5個(gè)完整而不重疊的高倍鏡視野（×400），測(cè)定每個(gè)視野下VEGF陽(yáng)性反應(yīng)的平均光密度、陽(yáng)性反應(yīng)面積和所有細(xì)胞總面積，計(jì)算陽(yáng)性面積率。以每例5個(gè)視野的平均光密度、陽(yáng)性面積率的平均值作為該例的測(cè)量值。陽(yáng)性面積率=單位面積中陽(yáng)性反應(yīng)的總面積/單位面積中細(xì)胞的總面積×100%

2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)各組免疫組織化學(xué)反應(yīng)陽(yáng)性顆粒的平均光密度、陽(yáng)性面積率作單因素方差分析和SNK- q檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α 為 0.05。

3結(jié)果

3.1HE染色正常對(duì)照組可見(jiàn)肛管黏膜下為海綿狀的血管組織，并有豐富的動(dòng)、靜脈吻合管，又稱為直腸海綿體，是由血管、平滑肌、彈力纖維和結(jié)締組織所構(gòu)成的，其血管和結(jié)締組織結(jié)構(gòu)正常。痔瘡組可見(jiàn)病變區(qū)血管擴(kuò)張，血液淤滯，組織水腫，血凝塊形成，以及纖維斷裂。有部分嚴(yán)重病例可見(jiàn)局部組織壞死、糜爛出血。

轉(zhuǎn)貼于

3.2VEGF的表達(dá)痔瘡組血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)可見(jiàn)較多棕黃色顆粒沉積，VEGF表達(dá)呈陽(yáng)性;正常對(duì)照組血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)無(wú)棕黃色顆粒沉積，VEGF表達(dá)呈陰性。圖像分析結(jié)果顯示:痔瘡組中VEGF的平均光密度為0.1853±0.0211，正常對(duì)照組中VEGF的平均光密度為0.1043±0.0117;痔瘡組中VEGF的陽(yáng)性面積率為0.3761±0.0527，正常對(duì)照組中VEGF的陽(yáng)性面積率為0.0869±0.0183。見(jiàn)表1。

表1 VEGF在痔瘡組和正常對(duì)照組中表達(dá)的平均光密度和陽(yáng)性面積率（略）

注:* 痔瘡組與正常對(duì)照組比較， P

4討論

痔是肛墊病理性肥大、移位及肛周皮下血管叢血流淤滯形成的局部腫塊。目前認(rèn)為成痔的原因與解剖、感染、便秘、不良的排便習(xí)慣、飲食習(xí)慣、遺傳、職業(yè)、疾病、妊娠和分娩等各種因素有關(guān)［1］。常見(jiàn)有以下幾種原因: ①習(xí)慣性便秘，腹壓增加; ②經(jīng)常吃刺激性食物及飲酒;③慢性腹瀉; ④門靜脈壓力增高; ⑤妊娠、盆腔腫瘤、排尿困難等; ⑥年老體弱、肌肉無(wú)力、組織松弛。“肛墊”又稱痔的原發(fā)區(qū)，是痔現(xiàn)代概念的解剖生理學(xué)基礎(chǔ)［2］，是肛管黏膜下為海綿狀的血管組織，并有豐富的動(dòng)、靜脈吻合管，又稱為直腸海綿體，是由血管、平滑肌、彈力纖維和結(jié)締組織所構(gòu)成的。肛墊上皮有精細(xì)的辨別覺(jué)，有多種化學(xué)性和機(jī)械性受體，可引發(fā)保護(hù)性反射，對(duì)維持正常排便活動(dòng)有著極其重要的意義。肛墊黏膜下層有豐富的動(dòng)靜脈吻合管，使肛墊靜脈叢的功能接近動(dòng)脈血管。從18世紀(jì)開(kāi)始，痔被認(rèn)為是直腸下端或肛管存在豐富的靜脈叢［3］，如果在一處或數(shù)處發(fā)生擴(kuò)張或曲張，即成為痔，亦即痔是突出的靜脈團(tuán)，是各種原因造成的血管病變。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子又稱血管通透因子（Vascular permea-bility factor，VPF）或血管調(diào)理素（Vasculotropin），是1989年 Ferrara［4］等在牛垂體濾泡星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)液中首先純化出來(lái)的糖蛋白。隨后在鼠垂體前葉腫瘤細(xì)胞系A(chǔ)tT20、人單核細(xì)胞、鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系等細(xì)胞培養(yǎng)液中也純化出了VEGF蛋白。VEGF是已知最強(qiáng)的血管通透劑，可達(dá)組胺的50000倍，且不能被組胺抑制劑所阻斷［5］。VEGF可以增加毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈的通透性，其作用機(jī)制是:VEGF結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞在管腔外側(cè)VVO（vesiculo-vacuolar organelle）的細(xì)胞器上［6，7］，VEGF 作用后，引起 VVO囊液泡間膜的開(kāi)啟，促進(jìn)大分子物質(zhì)跨內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn);血管通透性的增加導(dǎo)致間質(zhì)水腫，血液中的血漿蛋白、纖維蛋白質(zhì)、液體等外滲，引起細(xì)胞外基質(zhì)改變，為血管內(nèi)皮遷移提供支架，在多種細(xì)胞因子和蛋白溶酶的協(xié)同作用下，遷移的細(xì)胞分裂增殖形成新生血管芽［8］。VEGF能特異性地促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，促血管生成，同時(shí)增加血管通透性，使血管內(nèi)成份滲漏，為血管內(nèi)皮的遷移及血管形成提供基質(zhì)。從我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:痔瘡組血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)可見(jiàn)較多棕黃色顆粒沉積，VEGF表達(dá)呈陽(yáng)性;正常對(duì)照組血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)無(wú)棕黃色顆粒沉積，VEGF表達(dá)呈陰性。痔瘡組血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)明顯高于正常組織血管內(nèi)皮細(xì)胞，有顯著性差異（ P

參考文獻(xiàn)

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篇6

初中生學(xué)習(xí)英語(yǔ)遇到的最大挑戰(zhàn)就是英語(yǔ)單詞，很多初中生對(duì)英語(yǔ)單詞反復(fù)記憶，但是效果不大，無(wú)法形成深刻記憶。學(xué)生在記單詞時(shí)用了很多錯(cuò)誤的方法，比如把一個(gè)單詞拆開(kāi)，按字母記憶，這樣必然會(huì)影響學(xué)生對(duì)英語(yǔ)單詞的整體感知。因?yàn)檫@些原因，本文研究了小組合作的方法對(duì)學(xué)生英語(yǔ)單詞記憶能力的影響。

一、小組合作方式的必要性

一個(gè)班級(jí)人數(shù)眾多，每個(gè)人對(duì)英語(yǔ)單詞的掌握情況不一，教師根本無(wú)法對(duì)每個(gè)學(xué)生進(jìn)行輔導(dǎo)，而且學(xué)生一般記英語(yǔ)單詞都是機(jī)械記憶，這樣不僅會(huì)影響學(xué)生對(duì)英語(yǔ)的學(xué)習(xí)興趣，學(xué)習(xí)效果也達(dá)不到理想狀態(tài)。針對(duì)這種情況，采用小組合作的方法學(xué)習(xí)英語(yǔ)單詞就十分必要了。

合作學(xué)習(xí)，就是說(shuō)在教學(xué)中以每個(gè)小組為一個(gè)整體，通過(guò)師生之間和學(xué)生之間的互動(dòng)交流來(lái)完成教學(xué)活動(dòng)的一種方式。學(xué)生之間各有任務(wù)，進(jìn)行分工，也進(jìn)行合作，小組之間互相學(xué)習(xí)，互相監(jiān)督。這種模式，對(duì)提高學(xué)生對(duì)英語(yǔ)單詞的掌握能力非常有效，而且也培養(yǎng)了學(xué)生的合作意識(shí)和合作能力。

二、實(shí)行小組合作具體策略

1.分組要合理

每個(gè)班級(jí)都會(huì)存在英語(yǔ)成績(jī)的差異，在進(jìn)行分組的過(guò)程中，教師要考慮學(xué)生的特點(diǎn)，可根據(jù)學(xué)生的英語(yǔ)學(xué)習(xí)能力進(jìn)行分組，即優(yōu)秀的學(xué)生在一起，他們的思維比較活躍，通過(guò)小組合作，他們能進(jìn)一步解放思維，釋放靈感；學(xué)習(xí)一般的學(xué)生互相合作，他們?cè)谝黄鹂梢曰ハ嗉佑停瑢?duì)其他小組成員也可以起到監(jiān)督的作用。通過(guò)這樣的分組，可以促進(jìn)各個(gè)階段的學(xué)生進(jìn)步。

每4到6個(gè)人為一組，最好把他們的座位安排在一起。在進(jìn)行英語(yǔ)單詞的教學(xué)過(guò)程中，如果遇到學(xué)生不容易記住的英語(yǔ)人名，教師就可以采取分組教學(xué)法，把這些名字分別給予每個(gè)小組成員，讓學(xué)生用英語(yǔ)名字互相稱謂，這樣學(xué)生更容易記住這些

單詞。

2.培養(yǎng)小組長(zhǎng)

小組長(zhǎng)可以說(shuō)是帶領(lǐng)整個(gè)小組前進(jìn)的領(lǐng)軍人物，影響著整個(gè)小組的學(xué)習(xí)質(zhì)量，因此比較重要，教師一定要做好小組長(zhǎng)的管理。

如何確定小組長(zhǎng)呢？可以先采取輪流制的方式，讓每個(gè)小組成員當(dāng)小組長(zhǎng)，然后通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)上崗的方式進(jìn)行選取。小組長(zhǎng)選出后，教師要對(duì)其進(jìn)行輔導(dǎo)，培養(yǎng)小組長(zhǎng)的組織、溝通、協(xié)調(diào)等各方面能力，保證每一個(gè)小組長(zhǎng)都能勝任自己的工作。在進(jìn)行單詞的聽(tīng)寫過(guò)程中，教師要引導(dǎo)小組長(zhǎng)做好領(lǐng)頭工作，幫助自己組內(nèi)的小組成員認(rèn)真完成任務(wù)，讓小組長(zhǎng)成為老師的得力小助手。

3.培養(yǎng)學(xué)生的合作技能

小組合作方式的展開(kāi)離不開(kāi)學(xué)生的合作，在英語(yǔ)單詞教學(xué)過(guò)程中，教師一定要確保小組成員都能積極地參與小組合作，確保小組制度的有效性。

第一，要培養(yǎng)學(xué)生的交流技能。交流是合作的前提。只有與其他同學(xué)進(jìn)行交流，才能了解自己的優(yōu)勢(shì)和不足，小組合作的方式才能算是真正有效。第二，要培養(yǎng)學(xué)生對(duì)他人的尊重。每個(gè)小組成員在小組內(nèi)都擁有平等的權(quán)利，當(dāng)有小組成員發(fā)言時(shí)，其他小組成員必須認(rèn)真傾聽(tīng)，不惡意攻擊他人，但是可以提出自己的想法。

三、小組合作教學(xué)的目標(biāo)

1.增對(duì)英語(yǔ)單詞的朗讀能力

初中英語(yǔ)的單詞數(shù)量較多，教師在進(jìn)行英語(yǔ)單詞教學(xué)過(guò)程中，應(yīng)該先教學(xué)生基本的音標(biāo)，學(xué)生掌握了音標(biāo)，就算是已經(jīng)掌握了單詞的發(fā)音。當(dāng)教師完成音標(biāo)的教授任務(wù)后，可以讓小組成員對(duì)英語(yǔ)單詞自行拼讀，遇到不會(huì)拼讀的單詞時(shí)，再請(qǐng)教老師。

教師可以設(shè)定時(shí)間，在一定時(shí)間內(nèi)，完成對(duì)多少個(gè)英語(yǔ)單詞的拼讀，時(shí)間到了可以請(qǐng)一個(gè)學(xué)生自己完成對(duì)新單詞的拼讀任務(wù)。在此過(guò)程中，如果有錯(cuò)誤，其他小組成員可以進(jìn)行糾正，最后再由教師進(jìn)行總結(jié)。通過(guò)這樣的方式，能大大提高初中生對(duì)英語(yǔ)單詞的朗讀、記憶能力，同時(shí)學(xué)生的學(xué)習(xí)主動(dòng)性得以提高。

2.增強(qiáng)對(duì)英語(yǔ)單詞的聽(tīng)寫能力

當(dāng)然，僅僅是能夠朗讀單詞是不夠的，初中生還要學(xué)會(huì)聽(tīng)寫單詞。這也可以采取小組合作的方法，在進(jìn)行單詞拼讀后，教師就要發(fā)揮小組長(zhǎng)的作用，讓小組長(zhǎng)組織成員進(jìn)行單詞的背誦和聽(tīng)寫，教師再對(duì)小組長(zhǎng)進(jìn)行單詞的背誦和聽(tīng)寫。聽(tīng)寫錯(cuò)誤的單詞，小組長(zhǎng)要監(jiān)督小組成員進(jìn)行更正，或者抄寫或者再一次聽(tīng)寫，直到小組成員成功地掌握單詞。通過(guò)這種方法，教師減少了工作量，也能在最短的時(shí)間內(nèi)知道學(xué)生對(duì)英語(yǔ)單詞的掌握情況。

單詞是初中英語(yǔ)學(xué)習(xí)的重中之重。教師一定要提高英語(yǔ)單詞的教學(xué)效果，提高學(xué)生整體的英語(yǔ)水平。在新課改下，小組合作的方法得到了應(yīng)用，它能有效提高初中生對(duì)英語(yǔ)單詞的掌握能力，也能有效提高英語(yǔ)單詞的教學(xué)質(zhì)量。

篇7

2 個(gè)體化治療的意義

任何藥物都具備兩重性，既能治病，也能致病。而且，在很多情況下，最佳用藥劑量對(duì)于每個(gè)個(gè)體也是不同的。由于用藥過(guò)量帶來(lái)的不良反應(yīng)及用藥不足導(dǎo)致的療效欠佳都是治療失敗的重要原因。個(gè)體化用藥是要充分、全面地考慮每個(gè)患者的遺傳因素（藥物代謝基因類型）、身體因素（性別、年齡、體質(zhì)量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他藥物）等基礎(chǔ)上，綜合制定全面、安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案。遵循以人為本、因人而異的原則，予以適當(dāng)?shù)幕颊撸m當(dāng)?shù)慕o藥，適當(dāng)?shù)膭┝亢瓦m當(dāng)?shù)臅r(shí)間，才能充分發(fā)揮藥物的效應(yīng)，減少不良反應(yīng)及降低醫(yī)療費(fèi)用。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球約有三分之一的患者由于不合理用藥導(dǎo)致死亡。因而，推行個(gè)體化用藥不僅勢(shì)在必行，而且迫在眉睫。

3 藥物基因組學(xué)與個(gè)性化治療

合理用藥的核心是個(gè)體化給藥，目前最主要的方法是：測(cè)定藥物的體液濃度，以藥代動(dòng)力學(xué)原理計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案，這對(duì)于血藥濃度與藥效相一致的藥物是可行的，但對(duì)于血藥濃度與藥效不一致的藥物，如何達(dá)到個(gè)體化給藥，目前并沒(méi)有比較可靠的方法。

藥物效應(yīng)的差異與基因變異的關(guān)系，并不是提出藥物基因組學(xué)的概念以后才認(rèn)識(shí)到的。一些臨床經(jīng)常出現(xiàn)的現(xiàn)象，引起了臨床醫(yī)學(xué)工作者的重視。如兩個(gè)患者的診斷相同，一般狀況相同，同一藥物治療，血藥濃度相同，但療效卻相差甚遠(yuǎn)，用傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)等原理無(wú)法解釋，這時(shí)應(yīng)考慮到與藥物作用相關(guān)的靶點(diǎn)（如受體等）是否發(fā)生了變異，是什么水平的變異？藥物作用位點(diǎn)的變異可能發(fā)生在基因水平，也可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯等水平，基因水平的變異相對(duì)比較容易鑒定，研究也表明基因的變異與藥物效應(yīng)的差異更具相關(guān)，研究基因突變與藥效關(guān)系的藥物基因組學(xué)正是適應(yīng)了這樣一個(gè)要求，因此藥物基因組學(xué)在臨床合理用藥中的應(yīng)用前景是好的。

個(gè)體對(duì)藥物代謝和反應(yīng)差異的15%~30%是由基因因素決定的，個(gè)別藥物基因因素的影響高達(dá)95%。藥物靶標(biāo)的基因多態(tài)性、藥物代謝酶類和參與藥物代謝酶類調(diào)控的核受體基因多態(tài)性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和結(jié)合蛋白的基因多態(tài)性等遺傳因素決定了藥物的療效和不良反應(yīng)。如奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林治療胃十二指腸潰瘍，對(duì)于基因型為CYP2C19PMS的治愈率為100%，而對(duì)于基因型為CYP2C129EMS的治愈率為60%（雜合子），20%（純合子）。又如，將高血壓和正常血壓有關(guān)的基因單核苷酸多態(tài)性系統(tǒng)進(jìn)行分析和比較表明，不同患者的基因組序列是不同的，高血壓的發(fā)生以及對(duì)抗高血壓藥物的療效與多種基因表型相關(guān)，這些個(gè)體差異模型數(shù)據(jù)將為高血壓治療提供科學(xué)依據(jù)。

藥物相關(guān)基因的多態(tài)性及患者基因的變異是導(dǎo)致個(gè)體藥物反應(yīng)差異的重要原因，而個(gè)體基因的差異又是一種普遍現(xiàn)象，所以需進(jìn)行個(gè)體化用藥。藥物基因組學(xué)從基因水平詮釋了基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)的相關(guān)性，能幫助臨床人員在進(jìn)行藥物治療時(shí)，根據(jù)患者所屬反應(yīng)人群選擇療效最佳的藥物和最佳的劑量。如異煙肼、磺胺類藥物通過(guò)藥物乙酰化代謝發(fā)揮作用，因此掌握患者是慢乙酰化表型還是快乙酰化表型很重要，若采用相同的劑量則可能產(chǎn)生中毒或藥物作用很弱甚至無(wú)效。

藥物基因組學(xué)是從基因組水平出發(fā)，研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，從而確定個(gè)體遺傳基因差異對(duì)藥物效應(yīng)的影響。藥物基因組學(xué)應(yīng)用到臨床合理用藥，彌補(bǔ)了以往只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥的不足，也為過(guò)去無(wú)法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案，為臨床個(gè)體化給藥開(kāi)辟了一個(gè)新的途徑。

患者對(duì)許多藥物的反應(yīng)性（包括藥效反應(yīng)與藥物不良反應(yīng)）與其基因亞型之間關(guān)系已被揭示，這種關(guān)系的確定能輔助臨床人員在預(yù)測(cè)某一特定藥物時(shí)，患者屬何種反應(yīng)人群，使醫(yī)生為患者選擇療效最佳的藥物和確定最佳劑量成為可能。文獻(xiàn)表明藥物基因組學(xué)知識(shí)已應(yīng)用干高血壓、哮喘、高血脂、內(nèi)分泌、腫瘤等藥物治療中。高血壓藥物的不同藥效和高血壓患者的耐受性也與遺傳變異有關(guān)。這種關(guān)系能輔助臨床人員通過(guò)預(yù)先檢測(cè)患者基因類型，幫助醫(yī)生為患者選擇療效最佳、劑量最佳的藥物，即通過(guò)對(duì)患者的藥物相關(guān)基因檢測(cè)，開(kāi)出基因合適的藥方，即基因處方。這種最恰當(dāng)?shù)乃幏剑墒够颊攉@得最佳的治療效果，從而達(dá)到真正用藥個(gè)體化的目的。

藥物基因組學(xué)的基因檢測(cè)對(duì)象包括藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物靶點(diǎn)基因3大類。通過(guò)檢測(cè)以上3類基因的序列及表達(dá)變化，可以判斷藥物的有效性，代謝規(guī)律及毒副作用等。

藥物基因組學(xué)的研究不同于一般的基因?qū)W研究，不需要發(fā)現(xiàn)新的基因。影響藥物效應(yīng)的基因經(jīng)常是通過(guò)細(xì)胞生物學(xué)或生物化學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了的基因，還可以使用藥物作為探針發(fā)現(xiàn)已知基因有意義的功能與藥物效應(yīng)的關(guān)系，或者發(fā)現(xiàn)與藥效相關(guān)的有意義基因。藥物基因組學(xué)研究的主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等過(guò)程相關(guān)的候選基因進(jìn)行研究，鑒定基因序列的變異。這些變異既可以在生化水平進(jìn)行研究，估計(jì)它們?cè)谒幬镒饔弥械囊饬x，也可以在人群中進(jìn)行研究，用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理分析基因突變與藥效的關(guān)系。基因技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)給鑒定遺傳變異對(duì)藥物作用的影響提供了前提條件。已經(jīng)有研究開(kāi)始鑒定一些普通的基因變異，這些基因是藥物作用的靶子，或者一些與控制藥物作用、分布、排泄相關(guān)的基因。這些研究成果將有助于預(yù)測(cè)患者藥物治療的有效性與安全性，這種預(yù)測(cè)試驗(yàn)也可能成為醫(yī)生在醫(yī)療實(shí)踐中一種常規(guī)檢查手段，去決定哪種藥物對(duì)某個(gè)患者最有效、最安全，同時(shí)可以避免潛在的藥物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治療藥物處方，治療將更有效、更經(jīng)濟(jì)。藥物基因組學(xué)需要高效的基因變異檢測(cè)方法，只花少量的費(fèi)用就可獲得患者某個(gè)藥物相關(guān)基因的變異情況，這樣才能有實(shí)用價(jià)值。最簡(jiǎn)單的方法是，檢查從大量個(gè)體擴(kuò)增出來(lái)的某個(gè)基因產(chǎn)物，檢查是否有插入和缺失的變異，證明變異基因在序列中的位置和理想的特異堿基置換。更有意義的是，那種在一個(gè)基因中鑒定多個(gè)突變的相對(duì)位置，可以為每一個(gè)患者提供等位基因的單倍型，新的DNA芯片技術(shù)也有可能對(duì)藥物基因組學(xué)有較大的意義。

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其中細(xì)胞生長(zhǎng)因子主要包括酸性成纖維生長(zhǎng)因子AFGF、堿性成纖維生長(zhǎng)因子BFGF、表皮生長(zhǎng)因子EGF、重組轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子RTGF等。這些生長(zhǎng)因子的應(yīng)用范圍各有不同，都可以較好地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域。

根據(jù)基因工程的研究結(jié)果，AFGF是作用最廣泛的生長(zhǎng)因子，是一類來(lái)源于中胚層和神經(jīng)外胚層的具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，對(duì)組織創(chuàng)傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病有突出的治療效果。該因子可促進(jìn)組織創(chuàng)傷愈合、血管生成、骨骼修復(fù)、潰瘍愈合、眼晶狀體再生、神經(jīng)組織修復(fù)、神經(jīng)突起的生長(zhǎng)以及胚胎的發(fā)育與分化。應(yīng)用在美容上，AFGF還具有美白作用。不僅如此，它還可以調(diào)控人體同源基因，指導(dǎo)性吸收核苷酸和核酸，達(dá)到外用內(nèi)調(diào)的作用。

二、組織工程在醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域的應(yīng)用

組織工程是一門新興的交叉學(xué)科，所涉及到的研究領(lǐng)域包括細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、材料科學(xué)等。組織工程研究主要包括四個(gè)方面：種子細(xì)胞、生物材料、構(gòu)建組織和器官的方法與技術(shù)以及組織工程的臨床應(yīng)用。

目前，臨床上常用的組織修復(fù)途徑大致有s?種，即：自體組織移植、異體組織移植和應(yīng)用人工代用品。第一個(gè)組織工程產(chǎn)品人工皮膚已于1997年3月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，這種產(chǎn)品是器官基因公司培養(yǎng)出來(lái)的，被稱為“適移植”的活性皮膚，它由新生兒的包皮細(xì)胞培植而成，呈層狀結(jié)構(gòu)，與正常人的皮膚極為相似，能分泌人體皮膚膠原、生長(zhǎng)因子和結(jié)構(gòu)性蛋白，可與病人自身的皮膚很好地融合，不存在排異作用，就連病人自身的血管和色素也會(huì)逐漸轉(zhuǎn)移到“適移植”活性皮膚中去，愈合不留瘢痕。人工皮膚的問(wèn)世使整形美容的發(fā)展方向起了劃時(shí)代的變化，從此，人體的皮膚缺陷不再需要從自身的皮膚移植。

我國(guó)在組織工程方面的貢獻(xiàn)也是頗為顯著的，1996年世界上第一個(gè)在裸鼠背上復(fù)制“人耳”形成人耳廓形態(tài)軟骨的試驗(yàn)由我國(guó)科學(xué)家完成，引起國(guó)際醫(yī)學(xué)界的轟動(dòng)。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于組織工程的研究對(duì)象主要是骨和軟骨，其次為皮膚。

三、基因工程和組織工程交叉學(xué)科在醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域的應(yīng)用

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胃食管反流病(GERD)是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流至食管而出現(xiàn)燒心、反酸、噯氣、胸骨后灼痛、咽部如有物堵或梗塞感，甚至吞咽不利或有食物溢出等癥狀，并可導(dǎo)致食管炎和咽喉、氣管等食管以外的組織損害的疾病。其內(nèi)鏡下表現(xiàn)可見(jiàn)食管粘膜糜爛、潰瘍等炎癥病變，稱為反流性食管炎(RE)；但也有相當(dāng)部分GERD患者的內(nèi)鏡下無(wú)食管炎性改變，被稱為內(nèi)鏡下陰性的胃食管反流病或稱非糜爛性胃食管反流病(NERD)。GERD是臨床上十分常見(jiàn)的消化道動(dòng)力障礙性疾病，目前已成為消化系統(tǒng)疾病研究的熱點(diǎn)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)該疾病有深刻的認(rèn)識(shí)，在此，本文對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行綜述。

1　祖國(guó)醫(yī)學(xué)中與胃食管反流病相關(guān)的病名

吐酸、嘈雜、胸痹、噎膈等不同的病名是祖國(guó)醫(yī)學(xué)根據(jù)癥狀對(duì)胃食管反流病的不同描述，與胃食管反流病的部位、病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)等基本一致。

2　祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

2．1　古代文獻(xiàn)研究　《素問(wèn)?至真要大論》最早指出：“少陽(yáng)之勝，熱客于胃，煩心心痛，目赤欲嘔，嘔酸善饑”，又說(shuō)：“諸逆沖上，皆屬于火”，“諸嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱”。首先提出火、熱是吐酸的主要病機(jī)。金元時(shí)期，劉完素《素問(wèn)玄機(jī)原病式》云：“氣逆沖上，火氣炎上故也。”進(jìn)一步論述了吐酸之病為胃火上逆、炎上之證。本病所及臟腑，大多認(rèn)為涉及肝與脾胃，如《素問(wèn)玄機(jī)原病式?吐酸》：“酸者，肝木之味也，由火勝制金不能平木，則肝木自甚，故為酸也。是以肝熱則口酸也。”同時(shí)還指出感寒初期為中酸，即俗稱之醋心，病久則化為濕熱，“……或微而止為中酸，俗謂之醋心，……”。《臨證備要?吞酸》：“胃中泛酸，嘈雜有燒灼感，多因于肝氣犯胃”；《醫(yī)學(xué)正傳》認(rèn)為“肝熱則口酸”。《四明心法?吞酸》亦云：“凡為吞酸盡屬肝木，曲直作酸也。河間主熱，東垣主寒，畢竟東垣是言其因。河問(wèn)言其化也。蓋寒則陽(yáng)氣不舒，氣不舒則郁而為熱，熱則酸也；然亦有不因寒而酸者，盡是本氣郁甚，薰蒸濕土而成也，或吞或吐也。又有飲食太過(guò)，胃脫膜塞，脾氣不運(yùn)而酸者，是佛郁之極，濕熱蒸變，如酒缸太熱甚則有酸也。”明確指出了本病的病理屬性、病變機(jī)理和病變臟腑。古代醫(yī)家對(duì)吞酸、吐酸的論述極為豐富，但均是圍繞寒熱虛實(shí)，所及臟腑來(lái)論述，為臨床治療提供了依據(jù)。

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基因組是指生物體內(nèi)全部的DNA的集成，或基因彼此間的巧妙結(jié)合，即稱為人體基因組。藥物基因組學(xué)較為簡(jiǎn)單的定義是“研究一個(gè)大的基因集成，乃至整個(gè)基因組的變異與藥物作用不定之間的相關(guān)性”，或“藥物（藥理學(xué)）與基因組相結(jié)合的科學(xué)”，即稱為藥物基因組學(xué)；另也可以說(shuō)是“基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)有機(jī)結(jié)合的科學(xué)”，或是“以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因的突變與其相關(guān)性”。更為具體的詮釋藥物的基因組學(xué)是“研究完整基因，包括基因特性、基因表達(dá)及基因功能在藥物效應(yīng)個(gè)體差異中的作用”。 就是從基因組水平出發(fā)，研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系。

藥物基因組學(xué)是確定個(gè)體遺傳基因差異，對(duì)藥物效應(yīng)的影響，它是在人類基因組計(jì)劃完成后衍生的一門新興科學(xué)，未來(lái)對(duì)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療有很大的助益。如藥物基因組學(xué)可為患者的選藥決策提供更多的信息，使之更好的進(jìn)行靶向治療、降低不良反應(yīng)以及對(duì)疾病的早期干預(yù)成為可能，從而獲得藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的最佳效益。

2 個(gè)性體給藥

近年來(lái)，隨著藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展，患者的遺傳結(jié)構(gòu)對(duì)藥物反應(yīng)個(gè)體差異的影響越來(lái)越受到人們的重視，正因?yàn)榕R床上存在這樣明顯的藥物反應(yīng)個(gè)體差異，所以，一直以來(lái)都希望可以實(shí)現(xiàn)-個(gè)體化用藥，如何根據(jù)每個(gè)患者的具體情況，制定有效而安全的個(gè)體化治療方案，長(zhǎng)期以來(lái)一直是困擾臨床醫(yī)生的一個(gè)難題。雖然可通過(guò)體重、體表面積、不同年齡等方法計(jì)算調(diào)整用藥劑量，但由于影響藥物體內(nèi)過(guò)程的因素眾多，故仍未能很好的解決這一問(wèn)題，有些藥物可根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)判斷療效，有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生可據(jù)此調(diào)整患者的劑量，而不需測(cè)定藥物濃度。但當(dāng)藥物本身不具有客觀的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，根據(jù)其藥物效應(yīng)，作為個(gè)體化的標(biāo)準(zhǔn)并不現(xiàn)實(shí)。

研究表明，許多藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)強(qiáng)度間有很好的相關(guān)性，而越來(lái)越多的藥物檢測(cè)方法的引入，使僅微量存在的藥物檢測(cè)得以進(jìn)行。所以以血藥濃度為客觀依據(jù)運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)理論，指導(dǎo)制定合理用藥方案，日益為廣大臨床醫(yī)生接受和采用，從而促進(jìn)了以血藥濃度監(jiān)測(cè)為主要內(nèi)容的治療藥物檢測(cè)（TDM）的發(fā)展。目前，TDM在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，已經(jīng)成為臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的主要常規(guī)工作之一。我國(guó)從80年代開(kāi)始逐步開(kāi)展這項(xiàng)工作。隨著TDM和藥物遺傳學(xué)等藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式的進(jìn)一步發(fā)展我們不僅能監(jiān)測(cè)患者藥物濃度是否在治療范圍，還可以前瞻性的用患者特異性遺傳信息來(lái)監(jiān)測(cè)藥物治療，即根據(jù)患者的基因分型來(lái)制定患者的用藥劑量，從而進(jìn)一步提高臨床治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，是藥物監(jiān)測(cè)走上一個(gè)新的臺(tái)階。

篇11

核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB是與免疫球蛋白κ輕鏈增強(qiáng)子B區(qū)結(jié)合，具有和某些基因上啟動(dòng)子區(qū)固定核苷酸序列結(jié)合而啟動(dòng)該基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)。NF-κB是具有多向性調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種基因(免疫、炎癥反應(yīng)、病毒和原癌基因)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[1]。激活的NF-κB參與癌癥的啟動(dòng)、發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，在炎癥性相關(guān)的肝癌（HCC）發(fā)生發(fā)展中呈高表達(dá)，在肝細(xì)胞炎癥與癌變間起橋梁作用，其中包括肝臟免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)基因、肝炎病毒相關(guān)基因和原癌基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。在肝癌組織中異常激活，可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝細(xì)胞存活，與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。本文采用免疫組織化學(xué)方法，分析了按自身配對(duì)法留取的肝癌患者術(shù)后肝癌的癌灶組織和癌周組織標(biāo)本中NF-κB表達(dá)、胞內(nèi)分布及其臨床病理特征。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象：于2005～2007年間，按自身配對(duì)法收取南通大學(xué)附屬醫(yī)院原發(fā)性肝癌患者35例(男29例，女6例)術(shù)后新鮮肝臟組織，分別留取肝癌切除后的癌灶組織、癌周組織(距癌灶邊緣5 cm)各35份(每份約200 mg)，除部分作組織病理學(xué)檢查外，其余置組織-85℃保存。35份標(biāo)本中肝癌腫塊直徑≥5 cm 7例，

1.2 試劑與標(biāo)本切片：兔抗人NF-κB多克隆抗體及S-P免疫組化試劑盒均購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。新鮮肝組織標(biāo)本經(jīng)取材，以10％中爾馬林固定，石蠟包埋，制成厚度4 μm的組織切片。

1.3 免疫組織化學(xué)分析NF-κB（S-P法）：NF-κB在癌組織和癌周組織中的表達(dá)均采用免疫組織化學(xué)S-P法。4 μm厚的組織切片按常規(guī)脫蠟、水化；雙氧水阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶；高壓加熱法修復(fù)抗原；正常動(dòng)物血清封閉非特異性結(jié)合；滴加NF-κB抗體，4 ℃過(guò)夜，磷酸鹽緩沖液(PBS)漂洗；滴加生物素標(biāo)記的第二抗體，室溫孵育10 min，PBS漂洗；滴加鏈霉素抗生物素蛋白-過(guò)氧化酶，室溫孵育10 min，PBS沖洗；滴加新鮮配制的四鹽酸二氨基聯(lián)苯胺(DAB)溶液，室溫顯色，蒸餾水洗滌；蘇木素復(fù)染。無(wú)水乙醇脫水透明、封片。OLYMPUS BX 50光學(xué)顯微鏡觀察、攝像。以0.01 mol/L PBS液(pH=7.5)分別替代一抗、二抗和SP試劑作陰性對(duì)照，已知表達(dá)NF-κB的肝癌組織作陽(yáng)性對(duì)照。

1.4 NF-κB判斷標(biāo)準(zhǔn)：肝組織中NF-κB表達(dá)強(qiáng)度，以陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥10%作為陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞百分率分為NF-κB表達(dá)弱陽(yáng)性(+)：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)為10%～25%；NF-κB表達(dá)陽(yáng)性(++)：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)為26%～75%；NF-κB表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性(+++)：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>75%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：以stata7.0統(tǒng)計(jì)軟件分析和處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法分析和處理，以P

2 結(jié)果

2.1 肝癌組織中NF-κB表達(dá)的胞內(nèi)分布與定位：肝癌組織及其癌周組織中NF-κB陽(yáng)性表達(dá)呈棕黃色。癌組織中NF-κB表達(dá)呈巢狀分布，深染，細(xì)胞胞漿和細(xì)胞胞核均呈陽(yáng)性；而它對(duì)應(yīng)的癌周組織NF-κB陽(yáng)性表達(dá)，主要定位于胞漿，而細(xì)胞核無(wú)明顯的陽(yáng)性著色。鏡下定性觀察肝癌組織中NF-κB表達(dá)強(qiáng)度明顯高于癌周組織。

2.2 肝癌與癌周組織中NF-κB表達(dá)差異：肝癌的癌灶組織與癌周組織中NF-κB表達(dá)差異見(jiàn)表1。

2.3 肝癌組織NF-κB表達(dá)的病理學(xué)特征分析：見(jiàn)表2。NF-κB在癌組織的陽(yáng)性率為100%，其NF-κB表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤的分化程度、腫瘤數(shù)目、HBsAg和腫瘤大小間的關(guān)系，經(jīng)確切概率法分析，各組間均差異無(wú)顯著性(P>0.05)。

2.4 癌旁組織NF-κB表達(dá)的病理學(xué)特征分析：癌旁組織中NF-κB表達(dá)與癌灶組織相比，表達(dá)強(qiáng)度低，有近1/3的癌旁組織中未見(jiàn)NF-κB的表達(dá)。NF-κB表達(dá)的病理學(xué)特征見(jiàn)表3，NF-κB在癌旁組織的陽(yáng)性率為68.6%(24/35)，NF-κB表達(dá)強(qiáng)度與分化程度、腫瘤數(shù)目、HBsAg、腫瘤直徑間的關(guān)系，經(jīng)確切概率法分析，各組差異無(wú)顯著性(P>0.05)。

3 討論

NF-κB是一個(gè)具有廣泛生物活性的轉(zhuǎn)錄因子，受多種信號(hào)途徑調(diào)控，同時(shí)也調(diào)控多種信號(hào)途徑，作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的一個(gè)樞紐參與多種生理過(guò)程的調(diào)控，其表達(dá)異常會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的多種病理改變[3]。NF-κB主要存在于胞質(zhì)中，與NF-κB抑制蛋白(IκB)家族成員結(jié)合，形成無(wú)活性的三聚體。當(dāng)其受到細(xì)胞因子、有絲分裂原、病毒等刺激后，IκBα通過(guò)磷酸化、泛素化而降解，從而使NF-κB的核定位信號(hào)暴露，NF-κB進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因的κB位點(diǎn)結(jié)合，從而發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用[4]。NF-κB在炎癥與腫瘤的聯(lián)系中起作用，是調(diào)控癌細(xì)胞凋亡的主要因子，能調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成與侵襲能力[5]。我們采用免疫組織化學(xué)方法，分析了人肝癌及癌周組織中NF-κB的組織分布及其臨床病理特征。在眾多被感染和炎癥所活化的信號(hào)途徑中，NF-κB也許是腫瘤促進(jìn)機(jī)制中最重要的一環(huán)，因?yàn)镹F-κB是抗凋亡基因表達(dá)的主要激活子。研究中發(fā)現(xiàn)NF-κB的表達(dá)陽(yáng)性率在肝癌組織明顯高于癌周組織，且陽(yáng)性強(qiáng)度亦明顯高于癌周組織，對(duì)照臨床資料分析發(fā)現(xiàn)在肝癌組織中NF-κB的陽(yáng)性率及強(qiáng)度與分化程度、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，是否與病例選擇有關(guān)，還有待探討。NF-κB表達(dá)的定位分析發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織中有點(diǎn)灶狀的胞核陽(yáng)性，而在癌周組織未發(fā)現(xiàn)有胞核陽(yáng)性，提示NF-κB在激活后進(jìn)入胞核發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄活性，從而參與肝癌的發(fā)生發(fā)展[6]。

HCC是由病毒、化學(xué)致癌物等多病因作用，因癌基因或癌相關(guān)基因激活、抗癌基因失活或胚胎期某些酶基因重新復(fù)活等諸多因素引起肝細(xì)胞生長(zhǎng)失控而致癌變，經(jīng)啟動(dòng)、促進(jìn)、演變多階段的發(fā)病過(guò)程，并與基因調(diào)控和表達(dá)等密切相關(guān)[7]。肝炎病毒(HBV和HCV)的慢性持續(xù)感染是肝癌發(fā)生的主要背景[8]。文獻(xiàn)報(bào)道HBV病毒感染誘導(dǎo)和激活NF-κB表達(dá)，但在本組資料中僅分析NF-κB表達(dá)與HBsAg之間的關(guān)系，結(jié)果顯示HBsAg陽(yáng)性的病例癌組織與癌周組織NF-κB強(qiáng)度均有高于HBsAg陰性病例的趨勢(shì)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上未見(jiàn)有明顯差異。在肝癌組織中NF-κB表達(dá)與HBV復(fù)制的關(guān)系待進(jìn)一步研究。

多基因、多階段癌基因或抑癌基因變異，構(gòu)成肝癌發(fā)生、發(fā)展的分子基礎(chǔ)[9]。NF-κB表達(dá)，受多種信號(hào)途徑調(diào)控，同時(shí)也調(diào)控多種信號(hào)途徑，作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的一個(gè)樞紐參與多種生理過(guò)程的調(diào)控。肝癌發(fā)生過(guò)程中NF-κB過(guò)度表達(dá)，參與了肝癌的發(fā)生、發(fā)展[10]。NF-κB通過(guò)上調(diào)抗凋亡基因的表達(dá)等作用抑制細(xì)胞凋亡，從而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其在調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展及凋亡的復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中處于中心環(huán)節(jié)，在肝細(xì)胞炎癥與癌變間起橋梁的關(guān)鍵作用，因此有望成為臨床上肝癌基因治療的理想靶點(diǎn)。

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篇12

氨基糖苷類抗生素自1945年問(wèn)世以來(lái)，因其殺菌作用強(qiáng)、抗菌譜較寬且價(jià)格低廉而在臨床上廣為應(yīng)用，但其致耳聾的毒性反應(yīng)也一直困擾著全世界的醫(yī)生。我國(guó)有聽(tīng)力殘疾2000萬(wàn)人，其中60%～80%為氨基糖苷類藥物中毒所致。

氨基糖苷類抗生素致聾可分為兩類，一類因接受了毒性劑量而致聾；另一類則與遺傳因素相關(guān)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者均證實(shí)：線粒體基因第1555位點(diǎn)A-G的均值性點(diǎn)突變和氨基糖苷類誘導(dǎo)的耳聾關(guān)系非常密切。[1]即帶有線粒體A1555G點(diǎn)突變基因，哪怕是僅接受常規(guī)劑量或僅一次接觸氨基糖苷類即可致不可逆的聽(tīng)力損失。這類耳聾占全部氨基糖苷類抗生素致聾患者的30%左右。目前，我國(guó)已繪制出不同于西方國(guó)家的耳聾基因突變譜，也已開(kāi)發(fā)出針對(duì)中國(guó)人的耳聾基因芯片檢測(cè)體系。如能在新生兒出生時(shí)或出生后3天內(nèi)采集臍帶血或足跟血篩查聾病易感基因，[2]使易感基因攜帶者終生避免使用氨基糖苷類藥物，則可避免“一針致聾”的悲劇。

1.2抗高血壓藥物的選擇與劑量

原發(fā)性高血壓的發(fā)生與環(huán)境因素（生活習(xí)慣、煙酒嗜好等）和遺傳因素關(guān)系密切。目前，臨床常用的抗高血壓藥可分為五類：利尿藥、β-受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥，大多數(shù)情況下醫(yī)生制定治療方案主要根據(jù)病人的年齡、體重、高血壓程度、有無(wú)并發(fā)癥等，憑經(jīng)驗(yàn)、試驗(yàn)性地選擇藥物和藥物劑量，較少考慮遺傳因素，很多高血壓病人雖已用藥，但并未能取得滿意療效。藥物基因組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)：抗高血壓藥物的療效與藥物遺傳多態(tài)性有密切關(guān)系，如能在用藥前測(cè)定病人的基因類型，有目的地選擇藥物和藥物劑量，既可使疾病得到及時(shí)有效的治療、減少不良反應(yīng)的發(fā)生，也能減少醫(yī)療費(fèi)用的支出。

1.2.1β-受體阻斷藥β-受體阻斷藥通過(guò)降低交感神經(jīng)功能產(chǎn)生降壓作用。影響大部分β-受體阻斷藥代謝的酶是細(xì)胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分為弱代謝型(PM)、中間代謝型(IM)、強(qiáng)代謝型(EM)和超強(qiáng)代謝型(UEM)4種表型。PM的發(fā)生是由于CYP2D6基因突變?cè)斐擅富钚缘娜毕荩诵突颊叽x藥物的能力下降，可導(dǎo)致血藥濃度過(guò)高,易誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)如支氣管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，對(duì)此基因型病人，臨床用藥應(yīng)減少藥量。IM型者屬于強(qiáng)代謝者中較弱的一部分，因基因突變導(dǎo)致酶活性略微降低，此類病人用藥也應(yīng)適當(dāng)減少劑量。EM是正常人群的代謝表型，故臨床上使用常規(guī)治療劑量有效。UEM則是由于出現(xiàn)CYP2D6的多基因拷貝，使酶蛋白高度表達(dá)，導(dǎo)致酶活性的顯著增高，此基因型代謝藥物能力強(qiáng)，從而使血藥濃度降低而達(dá)不到治療效果，故應(yīng)適當(dāng)增加藥量，[4]或改用其他藥物。

藥效學(xué)機(jī)制對(duì)β-受體阻斷藥反應(yīng)的影響較藥動(dòng)學(xué)機(jī)制更為重要。體內(nèi)β-受體的數(shù)量和受體對(duì)藥物敏感性的變化是造成個(gè)體對(duì)β-受體阻斷藥反應(yīng)差異的主要原因之一。[5]目前已知β1-受體存在兩種突變,一種位于受體蛋白N端49位，由甘氨酸取代絲氨酸(Ser49Gly)，另一種位于C端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)。研究表明：突變型純合子(Gly49及Gly389)對(duì)β-受體阻斷藥反應(yīng)都不及野生型。[4]也就是說(shuō)，由于基因突變，導(dǎo)致患者對(duì)β-受體阻斷藥的敏感性下降；另一方面，遺傳背景不同的種族對(duì)β-受體阻斷藥或激動(dòng)藥的敏感性也存在著差異，[5]這些差異都影響到β-受體阻斷藥臨床應(yīng)用時(shí)的劑量選擇。

1.2.2噻嗪類利尿藥噻嗪類利尿藥是最常用

的基礎(chǔ)降壓藥物，其降壓原理是促進(jìn)鈉水排出，減少有效血容量，并擴(kuò)張外周血管使血壓下降。與噻嗪類利尿藥降壓作用個(gè)體差異相關(guān)的基因有：α-內(nèi)收蛋白（α-adducin）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的基因、G蛋白基因、編碼WNK酶的基因，此外,NO酶、E298D突變也與噻嗪類利尿藥的降壓效果有關(guān)。[4]

目前發(fā)現(xiàn)α-Adducin具功能意義的突變?yōu)镚460T,大量的研究表明,含至少1個(gè)460T突變基因的患者使用利尿藥的近期效應(yīng)是血壓(包括平均動(dòng)脈壓)下降幅度更大,而遠(yuǎn)期效應(yīng)則表現(xiàn)為相對(duì)其他降壓藥物而言更明顯的降低心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)生率。[4]國(guó)內(nèi)有學(xué)者[6]報(bào)道：ACE基因I/D多態(tài)性和氫氯噻嗪的降壓作用密切相關(guān)，但目前研究結(jié)果還不太一致。有報(bào)道說(shuō)：對(duì)同時(shí)攜帶ACE的I型等位基因及adducin的Trp460等位基因的患者氫氯噻嗪的療效最好，而攜帶ACE的D/D等位基因及adducin的Gly/Trp等位基因的患者用氫氯噻嗪治療后血壓下降最少，[7]所以臨床用藥時(shí)如能聯(lián)合分析ACE和α-adducin兩方面的基因多態(tài)性，則有助于預(yù)測(cè)利尿劑的療效。

1.2.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)ACEI的降壓作用主要通過(guò)抑制周圍和組織中的ACE，使血管緊張素II生成減少，同時(shí)抑制緩激肽酶使緩激肽降解減少，而達(dá)到降壓目的。ACEI與基因多態(tài)性關(guān)系的研究主要集中在RAAS，多態(tài)位點(diǎn)包括ACE基因I/D、AGT基因M235T和血管緊張素II-I型受體（AT1R）基因A1166C。[8]其中研究最廣泛的是ACE基因I/D多態(tài)性，用卡托普利、依那普利、賴諾普利和培垛普利研究ACEI抗高血壓的療效，研究結(jié)果并不一致，說(shuō)明：原發(fā)性高血壓患者對(duì)ACEI類藥物反應(yīng)的差異部分由遺傳因素決定。有人發(fā)現(xiàn)AT1基因多態(tài)性(A1166C)與ACEI類藥物的降壓療效相關(guān)，且此相關(guān)性在老年患者和超體重患者中尤為明顯。[7]

1.2.4血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥沙坦類降壓藥主要通過(guò)阻滯血管緊張素Ⅱ受體，降低外周血管阻力，產(chǎn)生降壓作用。沙坦類藥物在體內(nèi)主要依靠CYP2C9代謝,該基因突變使酶活性明顯下降，毒性增加,療效降低。另外,CYP11B2的多態(tài)性被證實(shí)與血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥的降壓效果相關(guān)，該基因突變引起機(jī)體對(duì)血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥敏感性增加,表現(xiàn)為收縮壓下降較無(wú)突變型明顯。[4]

1.2.5鈣通道阻滯藥(CCI)鈣通道阻滯藥是近30年來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床的一類治療心血管疾病的藥物,通過(guò)阻滯鈣離子L通道,抑制血管平滑肌及心肌鈣離子內(nèi)流,從而使血管平滑肌松弛心肌收縮力降低,使血壓下降。鈣通道阻滯藥在體內(nèi)的代謝主要依靠CYP3A,該基因突變可引起CYP3A酶活性下降，可導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度增加,藥物的毒性也相應(yīng)增加,故應(yīng)適當(dāng)減少藥物的用量。[4]

2藥物基因組學(xué)的概念

藥物基因組學(xué)是基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)的有機(jī)結(jié)合，是研究基因序列變異及其藥物不同反應(yīng)的科學(xué)，以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，運(yùn)用已知的基因理論研究各種基因突變與藥效及安全性的關(guān)系，藥物基因組學(xué)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化；通過(guò)它可為患者或者特定人群尋找合適的藥物及恰當(dāng)?shù)膭┝浚纳撇∪说闹委熜Ч?/p>

3展望

藥物基因組學(xué)經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，在藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和藥理作用的基因多態(tài)性的研究有很大的進(jìn)展。在有些藥物上有重大突破，如氨基糖苷類的耳聾問(wèn)題，但更多的藥物研究還都處在起步階段，有待于更加深入的研究。相信隨著病理、藥理機(jī)制研究的深入、藥物基因組學(xué)研究方法及新技術(shù)的不斷的完善，以及個(gè)體化用藥基因芯片的研發(fā)，不久的將來(lái)，很多藥物都可以實(shí)現(xiàn)以基因?yàn)閷?dǎo)向、“量體裁衣”式的個(gè)體化用藥治療模式，使臨床用藥更具針對(duì)性、高效性和安全性，實(shí)現(xiàn)治療學(xué)上按基因選藥的個(gè)體化用藥的飛躍。

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篇13

一、教材

教材是一門課程的主要教學(xué)參考書(shū),是確保教學(xué)過(guò)程系統(tǒng)性、規(guī)范性的關(guān)鍵,對(duì)教學(xué)效果有重要影響。基因組學(xué)是一門新興起的生命科學(xué)邊緣學(xué)科,我國(guó)許多高校的生物技術(shù)等相關(guān)專業(yè)課程設(shè)置中都將其設(shè)為專業(yè)限選課或選修課,如華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、天津醫(yī)科大學(xué)、重慶郵電大學(xué)等。本課程也是我校生物技術(shù)專業(yè)的一門專業(yè)限選課。在考察了有關(guān)基因組研究的眾多參考資料和兄弟院校的開(kāi)課實(shí)際后,我們選了結(jié)構(gòu)體系比較完整、內(nèi)容深淺適宜、覆蓋面較全的復(fù)旦大學(xué)楊金水編著的《基因組學(xué)(第二版)》(高等教育出版社,2007年)為主要教材。此外,選用了袁建剛等翻譯的、BrownTA編著的《基因組2》(科學(xué)出版社,2006年)及其英文版原著Genomes2(BIOS Scientific Publishers Ltd)為重要參考教材。中英文對(duì)應(yīng)的參考教材的使用更方便了學(xué)生對(duì)專業(yè)名詞的理解和把握,有助于學(xué)生對(duì)專業(yè)英文文獻(xiàn)的查閱和利用,便于跟蹤學(xué)科前沿,擴(kuò)充知識(shí)面,豐富學(xué)生視野。

二、教學(xué)內(nèi)容

基因組學(xué)是從整體上對(duì)生物基因組中所有DNA進(jìn)行測(cè)序、拼裝和序列分析的一門科學(xué),其研究對(duì)象涉及包括原核生物和真核生物在內(nèi)的所有生命體。基因組測(cè)序的前提是進(jìn)行基因組作圖,包括遺傳圖譜、物理圖譜、轉(zhuǎn)錄本圖譜制作。測(cè)序后核苷酸序列分析主要是進(jìn)行序列闡釋,包括基因預(yù)測(cè)、各種類型重復(fù)序列鑒定與功能性MicroRNA的預(yù)測(cè),等等。最后是進(jìn)行各種功能性元件如基因、MicroRNA等功能分析。因此,基因組學(xué)的主要教學(xué)內(nèi)容包括基因組的基本結(jié)構(gòu)及組成,遺傳圖譜與物理圖譜制作,基因組測(cè)序,基因組序列解讀,基因組內(nèi)基因的表達(dá)和調(diào)控,染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與基因表達(dá)調(diào)控,基因組活性的調(diào)控,不同生物基因組比較序列分析,基因組進(jìn)化,等等,并結(jié)合當(dāng)今基因組學(xué)研究的前沿進(jìn)行有選擇性的、重點(diǎn)的專題介紹,使學(xué)生不但能系統(tǒng)學(xué)習(xí)基因組學(xué)的必備知識(shí),而且能對(duì)本學(xué)科發(fā)展方向及目前重大研究與突破有所了解,以豐富學(xué)生的相關(guān)知識(shí)并拓寬學(xué)生的知識(shí)面,為今后的就業(yè)與創(chuàng)業(yè)打下良好的基礎(chǔ)。

三、教學(xué)方法

近年來(lái)我國(guó)多數(shù)高校本科各專業(yè)培養(yǎng)方案普遍采取的是多課程、少學(xué)時(shí)的模式,使多數(shù)課程學(xué)時(shí)嚴(yán)重不足[1-2]。就基因組學(xué)課程來(lái)講,多數(shù)內(nèi)容是生命科學(xué)研究的前沿與熱點(diǎn),而且對(duì)于多數(shù)本科生來(lái)說(shuō)不容易理解和接受,這客觀上需增加學(xué)時(shí)進(jìn)行詳細(xì)闡述。一方面教學(xué)大綱規(guī)定的學(xué)時(shí)嚴(yán)重不足,而另一方面教學(xué)實(shí)踐上又確實(shí)需要增加學(xué)時(shí)來(lái)完成“解惑”的任務(wù),怎樣解決這一棘手的矛盾呢?這就需要根據(jù)學(xué)生已經(jīng)學(xué)過(guò)的相關(guān)課程,對(duì)課程內(nèi)容進(jìn)行精選而且課程骨架知識(shí)體系又不被破壞,制定詳細(xì)的教學(xué)計(jì)劃,講課方法根據(jù)內(nèi)容進(jìn)行有針對(duì)性選取,教學(xué)手段以多媒體輔助教學(xué)為主,并輔以必要的板書(shū)。

我在講課實(shí)踐中采取的是重點(diǎn)內(nèi)容(如基因組作圖與測(cè)序、功能基因組學(xué)中的表觀遺傳學(xué)部分、基因組進(jìn)化中的端粒復(fù)制與基因組穩(wěn)定性及基因組進(jìn)化的機(jī)制與模式等)以講授法為主,特別重要的知識(shí)點(diǎn)上輔以啟示法、討論法教學(xué),如在講到表觀遺傳學(xué)的座位控制區(qū)LCR(Locus Control Region)功能的內(nèi)容時(shí),我設(shè)計(jì)了圖片(圖1、2),在講解時(shí)PPT演示按圖1、2所示分步驟一一顯示的,之后進(jìn)行討論,最后推而廣之――研究一段待測(cè)DNA的功能時(shí)大都可以采取類似的方法。這樣邊講解、邊啟示、邊討論,最后讓學(xué)生自己總結(jié)出共性的東西的綜合教學(xué)法,極大地提高了學(xué)生課堂參與的積極性、主動(dòng)性和創(chuàng)造性,取得了很好的教學(xué)效果。期末,學(xué)生的成績(jī)較好,而且學(xué)生對(duì)教學(xué)效果評(píng)價(jià)很高,達(dá)到優(yōu)秀等次。

對(duì)于基因組學(xué)課程和分子生物學(xué)、生物化學(xué)等相關(guān)課程相交叉的內(nèi)容,則以提問(wèn)法為主要講課手段,以將知識(shí)點(diǎn)前后貫通為主要目標(biāo)進(jìn)行教學(xué),并適當(dāng)加快教學(xué)進(jìn)度。對(duì)于一些次要的、擴(kuò)充性內(nèi)容則以課堂講授法為主,點(diǎn)到為止,但要求學(xué)生課下自讀。對(duì)于一些最近發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)、新方法、新領(lǐng)域,則以專題的形式進(jìn)行教學(xué),以1―4學(xué)時(shí)的時(shí)間為宜,并以國(guó)內(nèi)外權(quán)威期刊雜志如《科學(xué)通報(bào)》、《中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)》、Nature、Science、PNAS、Plant Cell等近幾年尤其是近2年刊登的相關(guān)文章主要教學(xué)參考資料,確保專題教學(xué)的新穎性、權(quán)威性。

四、教學(xué)模式

教學(xué)模式是圍繞教學(xué)目標(biāo)在一定的教育思想指導(dǎo)下形成的相對(duì)穩(wěn)定的教學(xué)范型,是人們?cè)陂L(zhǎng)期的教學(xué)實(shí)踐中不斷總結(jié)、改進(jìn)而逐步形成的,對(duì)教學(xué)效果有著重要影響。[3]近些年來(lái),隨著新的教育教學(xué)思想不斷涌現(xiàn),以及人們對(duì)教育教學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷深化,許多新的教學(xué)模式產(chǎn)生了,如愉快教學(xué)模式、自學(xué)輔導(dǎo)教學(xué)模式、探究研討教學(xué)模式、主體性教學(xué)模式等。[4]雖然這些教學(xué)模式體現(xiàn)了新時(shí)期素質(zhì)教育的要求,但仍拘泥于固定場(chǎng)所的課堂教學(xué)模式。

1969年,美國(guó)的神經(jīng)病學(xué)教授Barrows在加拿大的McMaster大學(xué)創(chuàng)立了PBL教學(xué)模式,即以問(wèn)題為學(xué)習(xí)基礎(chǔ)(Problem-Based Learning,PBL)的教學(xué)模式[5]。PBL教學(xué)模式以具體疾病為基礎(chǔ),緊密結(jié)合臨床實(shí)踐,提倡以學(xué)生為中心、教師為引導(dǎo)的小組討論式教學(xué)。其核心問(wèn)題由多學(xué)科教學(xué)人員和相關(guān)臨床專科人員共同設(shè)計(jì),建立完善的學(xué)習(xí)模塊,制定出某一病例的PBL手冊(cè),提供給各討論小組。根據(jù)討論的問(wèn)題與學(xué)習(xí)深度的不同將教學(xué)分為初級(jí)、中級(jí)、高級(jí)三個(gè)水平,初級(jí)水平的病例為模擬的標(biāo)準(zhǔn)病人(Standard Patient,SP),中高級(jí)的病例則為真實(shí)病人(Real Patient,RP)。在教室或醫(yī)院,由教師、學(xué)生、模擬病人(或真實(shí)病人)組成學(xué)習(xí)的虛擬或真實(shí)場(chǎng)景,進(jìn)行三段討論式教學(xué),即提出問(wèn)題,討論自學(xué)建立假設(shè),討論自學(xué)解疑,論證假設(shè)。每一模塊學(xué)習(xí)結(jié)束后進(jìn)行測(cè)試、考核,最后進(jìn)行總評(píng)。不難看出,與傳統(tǒng)的知識(shí)傳授型教學(xué)模式相比,PBL教學(xué)模式調(diào)動(dòng)了學(xué)生主動(dòng)學(xué)習(xí)的積極性,有利于提高學(xué)生的表達(dá)能力、溝通技巧和人際交流能力;有利于培養(yǎng)學(xué)生團(tuán)隊(duì)精神和協(xié)作能力;有利于培養(yǎng)學(xué)生的臨床思維;PBL教學(xué)模式使實(shí)用性知識(shí)的傳授更加得到重視;由于評(píng)估體系科學(xué),能準(zhǔn)確評(píng)估教學(xué)效果。目前,該教學(xué)模式已被世界上許多大學(xué)的醫(yī)學(xué)專業(yè)教育所廣泛采納。

受該教學(xué)模式啟發(fā),我認(rèn)為基因組學(xué)少部分教學(xué)內(nèi)容可以進(jìn)行專題討論式教學(xué)模式探討。具體來(lái)講,就是首先與相關(guān)教師一塊兒設(shè)計(jì)每一個(gè)專題的核心問(wèn)題,并提出應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)要求,帶到課堂讓學(xué)生討論、發(fā)表意見(jiàn),確定問(wèn)題;之后,學(xué)生通過(guò)利用圖書(shū)館、網(wǎng)絡(luò)、知識(shí)講座等進(jìn)行自學(xué)解疑,整理并寫出問(wèn)題的解決方法,再進(jìn)行課堂交流、討論;最后,通過(guò)討論進(jìn)行歸納總結(jié)。當(dāng)通過(guò)課堂討論提出核心問(wèn)題之后,學(xué)生甚至可以分組到相關(guān)實(shí)驗(yàn)室參觀學(xué)習(xí),有條件的可以讓學(xué)生參與部分科研工作,這樣既可以讓學(xué)生將理論與實(shí)踐相結(jié)合,直接接觸前沿課題研究實(shí)際,又可以減輕教師科研中一些簡(jiǎn)單的重復(fù)性勞動(dòng),提高科研設(shè)備的使用率。

五、結(jié)語(yǔ)

基因組學(xué)是伴隨著人類基因組計(jì)劃而誕生的一門新興學(xué)科,是當(dāng)今生命科學(xué)研究的前沿,與人類重大疾病分子機(jī)理、生物起源演化、新藥物新疫苗開(kāi)發(fā)等許多重要問(wèn)題息息相關(guān),對(duì)人類社會(huì)生活的許多方面都有重要影響。在我國(guó)許多高校的生物技術(shù)及其相關(guān)專業(yè)中基因組學(xué)是必開(kāi)的一門課程,我就近幾年來(lái)的基因組學(xué)授課實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了概括介紹,并就教學(xué)模式創(chuàng)新、改革提出了建議,希望能對(duì)兄弟院校相關(guān)專業(yè)學(xué)生的培樣及相關(guān)課程的任課老師有所裨益。

參考文獻(xiàn):

[1]張琛.酶工程課程的教學(xué)方法的探討與體會(huì)[J].科教文匯(上旬刊),2009,(1):223.

[2]梁紅波,鐘衛(wèi),熊磊.高分子物理課程的教學(xué)體會(huì)[J].高教論壇,2009,(1):80-81.

[3]方展勇.淺論課堂教學(xué)模式[J].廣西教育學(xué)院學(xué)報(bào),2001,(3):35-39.