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連體的老鼠

手術看起來成功了，科曼站起身來長舒了一口氣，摘下手套擦擦額頭的汗水。接下來就看小老鼠們術后恢復的情況了。

但接下來的幾個月，兩只老鼠的表現開始沒完沒了地折磨科曼先生。手術做得越來越干凈漂亮。術后恢復期的糖鼠看起來也別無異狀，還是沒完沒了地找吃的。可是相連的那只正常老鼠卻似乎從來都不可能從手術中恢復。它一直病怏怏的，食欲也非常差。盡管科曼悉心照料，連體的正常老鼠還是接二連三地在術后一兩個月的時間餓死，死的時候骨瘦如柴，慘不忍睹。

換句話說，實驗的結果和科曼最初的設想相反。糖鼠沒有減肥，反而是正常小鼠死掉了。這到底是為什么？

直到這年冬天的某一刻，奇思妙想開始光顧他了。 他開始有足夠的信心認定自己的手術本身不會出什么問題，那么他看到的現象，不管再離奇，也必須有一個合理的生物學解釋。

自己原先的設想是，糖鼠因為缺了一種未知的減肥物質而發胖，一旦它從正常小鼠那里獲得這種物質，就應該能夠減肥才對。而他看到的現象和自己的設想相反，糖鼠沒有減肥，反倒是正常老鼠給餓死了！那么會不會自己的設想從根兒上就錯了？反倒是糖鼠體內多了一種食欲抑制因子？這樣想，倒是可以解釋為什么連體的正常老鼠餓死了：因為通過手術，它一下子從連體的糖鼠獲得了太多的食欲抑制因子！

但好像還是不對……如果真的如此的話，糖鼠因為帶有大量的食物抑制因子，不光不該胖，還該骨瘦如柴才對啊。除非……除非糖鼠失去了感知和響應這種食欲抑制因子的能力！如果這樣的話，再多的食欲抑制因子，也改變不了糖鼠的好胃口。而且事實上，基于在生物學中很常見的補償機制，糖鼠缺乏了這種感知能力，反而會讓身體源源不斷地制造出更多的這種食欲抑制因子。這種機制在我們的故事里還會反復地出現，說起來，有點像聽力不好的人會習慣性地大嗓門說話，也像丟三落四的學生上考場經常會半強迫地多帶幾支筆。

好了，思維體操結束。科曼提出了一個新的、看起來很不錯的假設：動物的血液里存在一種能夠有效抑制食欲的因子。糖鼠缺乏感知這種物質的能力，從而導致暴飲暴食和嚴重肥胖。而這種物質一旦大量進入正常老鼠體內，就會嚴重影響食欲，甚至讓老鼠活活餓死。同時，科曼還猜測，也許我們提到過的下丘腦正是負責感知和響應這種物質的。這也許就可以解釋，為什么切除下丘腦會帶來暴飲暴食的癥狀。

但糖鼠為什么胖，又是怎么胖的，和我們人類有什么關系嗎？這時候我們就需要稍微掉轉一下思維方向了。

這時候我們就需要稍微掉轉一下思維方向了。

科曼的假說反過來理解，意味著正常老鼠體內應該存在一種物質，能夠抑制食欲，從而將老鼠的能量攝入和脂肪儲存控制在一個合理的范圍內。鑒于小老鼠和人類在諸多方面的相似性，這個假說“稍微”推廣一下，就指向了一個每個人可能都會關心的問題：我們人體內是否存在這種抑制食欲、維持體型的物質？它是什么？把它做成藥片，能夠幫助我們更好地維持身體的形態和健康嗎？

帶著可能發現新世界的激動心情，科曼又開始繼續他的連體老鼠實驗。

折磨完了糖鼠之后，他立刻開始用肥胖程度不遑多讓的肥鼠來做連體實驗。科曼開始的想法是，既然這兩種胖老鼠看起來如此相像，肥鼠和正常老鼠的連體實驗可能也會得到類似于糖鼠- 正常老鼠連體的結果吧？換句話說，肥鼠大概也應該一切如常，正常老鼠則會饑餓而死？

實驗結果讓科曼的眼鏡碎了一地(沒錯，科曼確實戴眼鏡)。

劇情又一次反轉了，肥鼠和正常老鼠連體之后的反應和之前相反！這次是正常老鼠一切如常，反而是肥鼠開始慢慢地減肥瘦身了。它的食欲逐漸下降，甚至降低到正常老鼠的水平；像高血糖、高脂肪等惱人的問題也似乎在慢慢消失。

反了，反了——

魔法王子和瘦素蛋白

彼時分子生物學研究正如火如荼，科學家們自然地想到：只要能夠找到肥鼠體內哪個基因產生了缺陷，就能夠按圖索驥地找到編碼這種神奇食欲抑制因子的基因，進而得到我們夢寐以求的這種“苗條”因子。

問題是，當時人們猜測，小老鼠身體里大約有30000 到50000 個基因，而能把“苗條”基因與其他幾萬個基因伙伴們區分開的，只有一個特點——缺乏了苗條基因會讓肥鼠發胖。關于這個“苗條”因子的別的東西我們一無所知。那怎么從30000 個基因里，找到那個編碼食欲抑制因子的基因呢？

這個問題的難度，就像告訴你全城有30000 個幼兒園年齡的小朋友，你必須去找到其中一個。但是你不知道他的相貌、姓名、種族，知道的是，他有一種神奇的魔法，能讓所有的小朋友都幸福快樂。如果把“魔法王子”帶離這個城市，全城的小朋友們都會覺得不開心。這樣的任務聽起來近乎不可能。更要命的是，在弗里德曼設立宏偉目標的那個年代，沒有汽車，沒有手機，沒有各種各樣出現在《007》或者《諜中諜》里的神奇裝備。他只能靠最原始的方法去尋找這個魔法小王子。

及時個可能的思路是，一個一個地把小朋友逐個帶出城，然后派人手盯住剩下的小朋友，看看帶出去哪一個的時候，全城剩下的小朋友們都面帶愁容。思路沒有問題，但是沒有技術層面上的可行性。在那個年代，遺傳學家們沒有能力定點和地操縱單個基因，他們能做到的最多是隨機地把小鼠三萬多個基因一個一個破壞掉。換句話說，他們必須蒙著眼睛抓小朋友，而且還永遠不能摘下眼罩來。這樣即便抓到了正確的魔法王子，我們還是不知道他的名字和相貌。

那么換個思路。雖然我們不知道魔法王子的姓名、相貌，但是我們可以這樣來推測，小朋友們應該有他們喜歡的玩伴。那么我們如果知道魔法王子喜歡和誰在一起做游戲，我們是不是就可以順藤摸瓜找到他了？聽起來也靠譜！這個方法，遺傳學上叫作“連鎖分析”。

簡單說一說這種辦法吧。我們都知道，每個人身體里的基因都有兩個拷貝，一半來自父親，一半來自母親。來自父親的基因都在長長的“父親DNA”上，來自母親的基因當然就在“母親DNA”上。然而從一個受精卵開始的每一次細胞分裂，直至形成人體，父親和母親DNA 會相互纏繞在一起，發生一種叫作“重組”的事情。其結果就是在每次細胞分裂的時候，部分父親DNA 上的基因都會被換到母親DNA 上(反之亦然)，因而兩條父親母親DNA 就變得沒有那么涇渭分明了。有趣的是，如果DNA 鏈條上兩個基因之間的距離很短，那么兩者發生交換的概率就會變得非常低，這種現象被叫作“連鎖”。所以，如果我們能夠在長長的DNA 鏈條上首先定位許多分子“路標”(圖1-6)，然后找到編碼食欲抑制因子的基因和哪些“路標”緊密連鎖，我們就可以根據分子路標的位置逐漸逼近這個基因的位置。從這個技術可能需要在成千上萬的老鼠后代中分析“連鎖”發生的頻率，再根據連鎖頻率的高低判斷其位置。

現在，我們打算根據玩伴“連鎖”原理尋找魔法小朋友了。但是幼兒園的小朋友們其實也是很有原則的，他們每天只和一個小朋友玩，只是不同日子里才會更換玩伴，而魔法王子也不是忠貞不渝地每天只和他的幾個好朋友在一起，只不過一年到頭里他和好朋友玩的日子相對會更多一些而已。所以，的辦法，是忠實記錄每天全城小朋友們玩耍的情況，然后分析到底哪個小朋友和哪個小朋友之間關系好，誰和誰之間又不太喜歡一起唱歌跳舞，等等。

聽起來好像雖然枯燥，但是也不是很難？但是，我們漏掉了一個至關重要的信息：我們還沒問魔法王子喜歡的玩伴有什么特征呢？沒有這個信息即便我們分析了所有幾萬個小朋友怎么交朋友，也還是不知道誰是真正的魔法王子啊。

弗里德曼就遇到了一樣的問題。在那個時代，我們對小鼠基因的了解還相當粗淺，老鼠父親母親DNA 上已知的分子“路標”還非常稀疏。即便利用連鎖分析把編碼食欲抑制因子的基因定位在兩個現有的分子“路標”之間，這中間的距離足夠讓成百上千的基因藏身了。這不行，所以弗里德曼不得不倒退一步，首先在小鼠DNA 上找到足夠多的分子“路標”。這是一項煩瑣無聊的工作，同樣也需要在成百上千的小鼠后代里找到這些分子“路標”之間的連鎖關系以確定其彼此的物理距離(順便說一句，得到的分子路標的地圖，生物學家們叫作物理圖譜。就像為了描述魔法小朋友的玩伴，我們需要首先帶著放大鏡去觀察、分析和總結全城小朋友們的特點：他們的衣服顏色有幾種；他們有多大比例戴眼鏡；他們梳馬尾辮還是剪童花頭等。

在幾年的準備工作之后，弗里德曼終于可以利用自己繪制的物理圖譜，定位那個深藏不露的食欲抑制因子了。我們尋找魔法王子的工作也到了最關鍵的時刻：我們已經知道了魔法王子最喜歡一個叫“丫丫”的小女孩，這個小女孩有張小小的臉蛋，一雙大大的眼睛，喜歡唱歌，也喜歡甜甜地說“我喜歡你”，我們終于可以出發，到城市里去找丫丫，然后從特別喜歡和丫丫做游戲的小朋友里面找到我們的魔法王子了。

又是幾百個日日夜夜，弗里德曼和他的同事們在黑暗中慢慢前行。他們知道，盡管還伸手不見五指，但是他們確實離那個目標越來越近了。1994 年5 月8 日那個周日的凌晨，謎底揭曉。

欲說還休肥胖癥

想要回答“到底該怎么治肥胖”，最終還是要回到嚴肅的科學數據來。

目前的科學證據，至少從兩個方面反駁了肥胖僅僅是個人選擇和個人意志問題的看法。

首先我們知道，有個好胃口乃是動物賴以生存的法寶。在漫長的進化史上，人類的祖先大多數時候過的都是吃了上頓沒下頓的日子。僅僅是過去一兩百年里，感謝化肥、感謝農業機械、感謝育種技術發展、感謝殺蟲劑，人類才能從整體上開始擺脫饑餓的困擾。因此，一旦好不容易找到一點食物，把自己塞飽甚至不惜大腹便便乃是巨大的生存優勢。因為充足的能量儲備意味著人類的祖先更有可能熬過下一頓飽餐之前的饑寒交迫——經過億萬年進化淘洗生存下來的地球人類，其實每一個都是天生的“吃貨”。科學家在實驗室里也早已發現，從果蠅到老鼠到猴子，實際上所有成功的動物物種也都是“吃貨”，沒有哪種動物能自覺抵抗美味食物(例如奶酪和冰激凌)的誘惑，即便已經吃飽了也要勉力加幾口點心。而這種看到吃的就食指大動的巨大進化優勢，放到美食無處不在的現代社會就會引發災難性的后果。而短短一兩百年間，人類還不足以進化出能夠抵抗食物誘惑的新生物學“本領”。

其次，神經生物學的研究證明，調節食欲的大腦中樞實際受到“飽”信號和“餓”信號的雙重控制，從而能夠根據身體能量水平精巧地調節食欲。我們剛剛講到的瘦素蛋白，就是這么一種經典的“飽”信號。但在已經出現肥胖問題的動物體內，下丘腦感知“飽”信號的能力會顯著下降，相反感知“餓”信號的能力卻會提升，兩者相加的結果是肥胖的動物會更容易感覺到餓，更容易開始進食。換句話說，貪吃暴食除了是一種“吃貨”的進化本能，還可能是一種病理性的神經生物學現象。因此作為科學家，我個人的信念是，肥胖誠然可以通過個人行為調節來部分預防和逆轉，但是這種疾病有著超越個人意志的遺傳學和神經生物學基礎，需要更、科學、深入的醫學介入。

肥胖癥的復雜性讓人類社會在對抗這種疾病時投鼠忌器，既怕大手大腳過度消耗了原本已經有限的醫療資源，也怕一不小心越過了個人權利和群體歧視的邊界。醫療監管機構在審批減肥藥物時，也總是小心謹慎。結果是，作為一種產生于后工業社會，且危害還在逐年加重的全球性嚴重疾病，人類對抗它的武器屈指可數。時至今日，世界范圍內被批準上市的減肥藥物、醫療器械和其他治療方法，加起來也不過區區幾種，數量上甚至還不如治療感冒、過敏、消化不良、便秘這些一般疾病的藥物。

綜合來看，肥胖癥是一個復雜的社會問題，這種復雜體現在個人自由和公共衛生的關系，也體現在個人行為控制、經濟情況和病理學變化的關系上。在這種多種因素交織的情況下，不同的機構都在承擔自己不同的角色。而科學家、醫生、藥物開發者如果想要帶給肥胖癥患者一種有效的減肥藥，又應該怎樣入手呢？