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第1章 醫(yī)療器械臨床試驗管理規(guī)范

醫(yī)療器械是從事臨床醫(yī)療診斷與治療的必備手段，是發(fā)展現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的重要基礎(chǔ)，直接關(guān)系到病人生命與健康。因此，醫(yī)療器械必須經(jīng)過嚴(yán)格的安全性和有效性評價后方可上市，用于疾病的診斷與治療。

醫(yī)療器械臨床試驗是指在由經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗證的過程。因此，臨床試驗的特征是根據(jù)有限的病人樣本得出研究結(jié)果，對未來具有類似情況的病人總體做出統(tǒng)計學(xué)推斷，以確認(rèn)某一被試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。由于臨床試驗直接涉及病人，因此，在考慮臨床試驗的科學(xué)性的同時，還應(yīng)更多地考慮到受試者的權(quán)益。因此，醫(yī)療器械臨床試驗既有法規(guī)方面的考慮，又有科學(xué)性和倫理學(xué)方面的考慮。

我國在2000年頒布《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，繼而公布的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》(局令第5號)等法律法規(guī)，于2016年3月1日公布了。醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。已經(jīng)CFDA局務(wù)會議、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會主任會議審議通過，并將于2016年6月1日起施行。從2014年開始多次更新了關(guān)于醫(yī)療器械分類、試驗規(guī)范等醫(yī)療器械準(zhǔn)入市場前應(yīng)當(dāng)通過臨床試驗，同時提出了醫(yī)療器械臨床試驗的基本要求、具體辦法及實施細(xì)則，從而規(guī)范了醫(yī)療器械的臨床試驗。本章主要敘述國內(nèi)外醫(yī)療器械臨床試驗管理和關(guān)于醫(yī)療器械注冊時對臨床試驗資料的要求等規(guī)定，并重點就醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計中的統(tǒng)計學(xué)問題進(jìn)行討論，使企事業(yè)單位法規(guī)注冊部門及醫(yī)療器械臨床試驗工作者能基本了解醫(yī)療器械注冊在臨床試驗管理方面的要求。

一、美國醫(yī)療器械臨床試驗管理

美國是國際上早對醫(yī)療器械臨床試驗進(jìn)行規(guī)范化的國家。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)美國食品、藥品和化妝品法520(g)條和醫(yī)療器械安全法有"研究器械豁免"IDE(investigational device exemption)法規(guī)，對醫(yī)療器械臨床研究提出了要求。IDE是美國FDA對醫(yī)療器械進(jìn)行上市前審批(PMA)和510(k)審查過程中一個重要環(huán)節(jié)，它涵蓋了醫(yī)療器械臨床研究(clinical investigation clinical trial)的規(guī)定。IDE要求通過實施臨床研究獲得產(chǎn)品的安全性和有效性資料。

(一)臨床研究法規(guī)

在IDE法規(guī)中對臨床研究進(jìn)行了規(guī)范，明確了哪些醫(yī)療器械需要進(jìn)行臨床研究，以及如何進(jìn)行臨床研究。在IDE法規(guī)要求下，制定了良好臨床實踐規(guī)范(good clinical practice，GCP)，進(jìn)一步明確了如何進(jìn)行臨床研究。隨后，歐共體和日本也相應(yīng)制定了與美國類似的GCP原則。IDE法規(guī)含有如下內(nèi)容：有重大風(fēng)險及無重大風(fēng)險的醫(yī)療器械臨床研究的要求；如何完成IDE申請；保護(hù)受試者權(quán)益，建立倫理委員會(ethics committees，EC)或?qū)W術(shù)審查委員會(institutional review，boards，IRBs)；規(guī)定申辦者、監(jiān)查員和研究者的職責(zé)。

在執(zhí)行IDE法規(guī)時，還需要特別注意：在臨床研究中需要有科學(xué)的證據(jù)支持器械的有效性；需要有很好的病歷檔案；需要有準(zhǔn)備上市器械的使用說明，如手術(shù)方法及其經(jīng)驗。

(二)臨床研究分類和要求

按IDE要求，任何一個醫(yī)療器械在進(jìn)入臨床研究前都要向FDA進(jìn)行申請。也就是說在美國不經(jīng)過適當(dāng)?shù)腇DAIDE要求的程序及審批，就不能進(jìn)行醫(yī)療器械的臨床研究。圖1-1和表1-1是IDE對不同風(fēng)險醫(yī)療器械進(jìn)行臨床研究的分類和要求。

圖1-1 進(jìn)行臨床研究的醫(yī)療器械分類

表1-1 IDE對醫(yī)療器械臨床研究的要求

(三)具有重大風(fēng)險的醫(yī)療器械臨床研究

具有重大風(fēng)險的醫(yī)療器械除得到IRBs批準(zhǔn)外，還必須向FDA提出申請，并得到FDA批準(zhǔn)后才能進(jìn)行臨床研究。向FDA申請的資料應(yīng)包括以下內(nèi)容。

1.申請者的名稱和地址。

2.申請前已完成的研究報告。

3.已完成的研究方案或總結(jié)。

4.對方法、設(shè)備、所用對照、操作過程、儲存、安裝的詳細(xì)描述。

5.研究者的同意書。

6.列出研究者的名字和地址。

7.以一種聲明或基本的綜述表并帶有簽字的同意書作為證明。

8.列出IRBs成員名單和他們的地址。

9.已確認(rèn)的臨床研究單位。

10.如果有的話，注明付費價格。

11.說明產(chǎn)品不能出售或商業(yè)化。

12.遵守美國環(huán)境保護(hù)法律方面的說明；器械標(biāo)識。

13.臨床研究受試者的資料。

以上僅是基本要求，根據(jù)器械的復(fù)雜程度和具體情況，可能還有增加。

在臨床研究中，若臨床研究方案發(fā)生重大變化，要向FDA申報，并要取得FDA同意。

在所有510(k)審查中約有20%的醫(yī)療器械需要提交臨床研究資料。510(k)中的醫(yī)療器械臨床研究資料只是為了證明其與另一已上市的器械具有相同的性能。FDA不認(rèn)為510(k)中的臨床研究資料可證明該器械的安全和有效。

對于不同分類的醫(yī)療器械，臨床研究資料在安全性和有效性方面應(yīng)等同或優(yōu)于另一同樣用途的已上市器械的要求是不同的。例如，要制定外科用腹腔鏡的等同性就不需或僅需少量的臨床研究資料；相反，要證明置入式心臟起搏器的等同性就需要大量的臨床研究資料。

對于PMA(上市前審批)的醫(yī)療器械，必須要有臨床研究資料，以證明該類器械的安全性和有效性。

二、我國醫(yī)療器械臨床試驗管理

(一)醫(yī)療器械臨床試驗要求

未在境內(nèi)外批準(zhǔn)上市的新產(chǎn)品，安全性以及性能尚未經(jīng)醫(yī)學(xué)證實的，臨床試驗方案設(shè)計時應(yīng)當(dāng)先進(jìn)行探索性試驗，待初步確認(rèn)其安全性后，再根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求確定樣本量開展后續(xù)臨床試驗。

針對于已有同類產(chǎn)品在國內(nèi)上市的未注冊的醫(yī)療器械根據(jù)CFDA的法規(guī)和相應(yīng)的指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床試驗，針對第三類醫(yī)療器械、列入國家大型醫(yī)用設(shè)備配置管理品目的醫(yī)療器械開展臨床試驗嚴(yán)格的管理。

(二)醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管要求

在新的《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中特別增加了由省級以上食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)對醫(yī)療器械臨床試驗的監(jiān)督管理；衛(wèi)生計生主管部門在職責(zé)范圍內(nèi)加強對醫(yī)療器械臨床試驗的管理的新型監(jiān)管模式；同時增加食品藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生計生主管部門應(yīng)當(dāng)建立醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理信息通報機制，加強第三類醫(yī)療器械、列入國家大型醫(yī)用設(shè)備配置管理品目的醫(yī)療器械開展臨床試驗審批情況及相應(yīng)的臨床試驗監(jiān)督管理數(shù)據(jù)的信息通報。

(三)醫(yī)療器械臨床試驗申辦方要求

在新的《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中增加了申辦方的職責(zé)。申辦方通常為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，如為境外機構(gòu)，應(yīng)當(dāng)按規(guī)定在我國境內(nèi)指定人。申辦方不僅要負(fù)責(zé)發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查臨床試驗，并對臨床試驗的真實性、性負(fù)責(zé)，而且需要負(fù)責(zé)組織制定和修改研究者手冊、臨床試驗方案、知情同意書、病例報告表、有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程其他相關(guān)文件，并負(fù)責(zé)組織開展臨床試驗所必需的培訓(xùn)。另外，申辦者應(yīng)當(dāng)對臨床試驗承擔(dān)監(jiān)查責(zé)任，并選擇符合要求的監(jiān)查員履行監(jiān)查職責(zé)。

(四)醫(yī)療器械臨床試驗研究者及機構(gòu)的要求

醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)在2個或2個以上醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中進(jìn)行。臨床試驗機構(gòu)在接受臨床試驗前，應(yīng)當(dāng)根據(jù)試驗用醫(yī)療器械的特性，對相關(guān)資源進(jìn)行評估，以決定其資質(zhì)可接受該臨床試驗，且設(shè)施和條件應(yīng)當(dāng)滿足安全有效地進(jìn)行臨床試驗的需要。研究者應(yīng)當(dāng)具備承擔(dān)該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過培訓(xùn)。

醫(yī)療器械臨床試驗管理部門應(yīng)當(dāng)在24h內(nèi)書面報告相應(yīng)的倫理委員會以及臨床試驗機構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生計生主管部門。對于死亡事件，臨床試驗機構(gòu)和研究者應(yīng)當(dāng)向倫理委員會和申辦者提供所需要的全部資料。

試驗方案由申辦者組織制定并經(jīng)各臨床試驗機構(gòu)及研究者共同討論認(rèn)定，且明確牽頭單位臨床試驗機構(gòu)的研究者為協(xié)調(diào)研究者；協(xié)調(diào)研究者負(fù)責(zé)臨床試驗過程中各臨床試驗機構(gòu)間的工作協(xié)調(diào)，并與申辦者共同對整個試驗的實施負(fù)責(zé)；各臨床試驗機構(gòu)研究者應(yīng)當(dāng)分別出具臨床試驗小結(jié)，連同病例報告表按規(guī)定經(jīng)審核后交由協(xié)調(diào)研究者組織匯總完成臨床資料的總結(jié)工作。

(五)醫(yī)療器械臨床試驗受試者和倫理要求

醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)遵循。世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言。確定的倫理準(zhǔn)則。倫理委員會應(yīng)當(dāng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格審議試驗方案；參與臨床試驗的各方應(yīng)當(dāng)按照試驗中各自的職責(zé)承擔(dān)相應(yīng)的倫理責(zé)任。

倫理委員會應(yīng)當(dāng)對本臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗進(jìn)行跟蹤監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)受試者權(quán)益不能得到保障等情形，可以在任何時間書面要求暫停或者終止該項臨床試驗。被暫停的臨床試驗，未經(jīng)倫理委員會同意，不得恢復(fù)。

多中心臨床試驗的倫理審查應(yīng)當(dāng)由牽頭單位倫理委員會負(fù)責(zé)建立協(xié)作審查工作程序，保障審查工作的一致性和及時性。各臨床試驗機構(gòu)試驗開始前應(yīng)當(dāng)由牽頭單位倫理委員會負(fù)責(zé)審查試驗方案的倫理合理性和科學(xué)性，參加試驗的其他臨床試驗機構(gòu)倫理委員會在接受牽頭單位倫理委員會審查意見的前提下，可以采用會議審查或者文件審查的方式，審查該項試驗在本臨床試驗機構(gòu)的可行性，包括研究者的資格與經(jīng)驗、設(shè)備與條件等，一般情況下不再對試驗方案設(shè)計提出修改意見，但是有權(quán)不批準(zhǔn)在其臨床試驗機構(gòu)進(jìn)行試驗。

第2章 醫(yī)療器械臨床試驗主要內(nèi)容

按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會第25號令(二零一六年三月二十三日)。醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。定義，醫(yī)療器械臨床試驗是指：在經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗證的過程。其目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。

由于臨床試驗通常是根據(jù)研究的目的，通過樣本來研究器械對疾病及其預(yù)后等方面的作用，而一個好的醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)能夠提供客觀的安全性和有效性評價。因此，醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計必須應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理對試驗相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排，并大限度地控制試驗誤差，提高試驗質(zhì)量，并對試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析，在保障試驗結(jié)果科學(xué)、、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟。因此，生物統(tǒng)計學(xué)在醫(yī)療器械臨床試驗的全過程中有著不可缺少的重要作用，只有當(dāng)研究結(jié)果既具有臨床意義，又具有統(tǒng)計學(xué)意義時，該器械才能獲得批準(zhǔn)。

生物統(tǒng)計學(xué)原則應(yīng)貫穿在醫(yī)療器械臨床試驗的全過程(包括研究方案設(shè)計、試驗實施、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析)中。應(yīng)由熟悉被試產(chǎn)品的、具有生物統(tǒng)計學(xué)資質(zhì)的、專業(yè)的生物統(tǒng)計學(xué)人員，采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典的統(tǒng)計分析方法和統(tǒng)計分析軟件對醫(yī)療器械臨床試驗中數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

本文充分考慮了我國醫(yī)療器械臨床研究的現(xiàn)狀，參考了ICHE9文件及美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的醫(yī)療器械現(xiàn)行統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則，以臨床試驗的基本要求和統(tǒng)計學(xué)原理為重點，從生物統(tǒng)計學(xué)角度為醫(yī)療器械臨床試驗過程提供了一個的實施辦法，包含了對醫(yī)療器械臨床試驗的總體考慮及試驗設(shè)計時、試驗實施過程中、試驗結(jié)果分析和報告時的統(tǒng)計學(xué)問題，旨在為醫(yī)療器械注冊申請人和臨床試驗的研究者在整個臨床試驗過程中如何進(jìn)行設(shè)計、實施、質(zhì)量控制、分析和安全性和有效性評價提供指導(dǎo)，以期保障醫(yī)療器械臨床試驗的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性和規(guī)范性，并力求符合中國國情，使之具有充分的可操作性。

一、醫(yī)療器械臨床試驗全過程

醫(yī)療器械臨床試驗的主要目標(biāo)是尋找是否存在其風(fēng)險/效益比可接受的、使用安全有效的器械，同時還要確定該器械可能受益的特定人群及使用適應(yīng)證(美國食品藥品監(jiān)督管理局定義)。為達(dá)到以上總體目標(biāo)，需要設(shè)計具有特定目的的臨床試驗。

首先，應(yīng)有一個詳盡的臨床試驗研究方案，在每一個臨床試驗