本書(shū)分為兩編，編為碳環(huán)化合物，第二編為雜環(huán)化合物。對(duì)每一種環(huán)合反應(yīng)，從反應(yīng)機(jī)理、影響因素、適用范圍、應(yīng)用實(shí)例等方面進(jìn)行總結(jié)。本書(shū)正是對(duì)環(huán)合反應(yīng)的基本理論和基本規(guī)律進(jìn)行詳細(xì)介紹，包括反應(yīng)類(lèi)型、反應(yīng)機(jī)理、適用范圍，具體應(yīng)用實(shí)例等。
本書(shū)正是對(duì)環(huán)合反應(yīng)的基本理論和基本規(guī)律進(jìn)行詳細(xì)介紹，包括反應(yīng)類(lèi)型、反應(yīng)機(jī)理、適用范圍，具體應(yīng)用實(shí)例等。
孫昌俊，山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，濟(jì)南圣魯金藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司 化學(xué)部主任，教授， 1970年畢業(yè)于山東大學(xué)化學(xué)系，并于同年留校任教。恢復(fù)研究生招生制度后于1982年獲理學(xué)碩士學(xué)位。
一直從事有機(jī)化學(xué)的教學(xué)與科研工作，積累了大量科技資料，尤其在有機(jī)合成、藥物設(shè)計(jì)、藥物合成、糖化學(xué)、核苷化學(xué)、生物有機(jī)、雜環(huán)化學(xué)、藥物反應(yīng)等方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。
在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物發(fā)表各種研究論文近200篇，出版了《生物有機(jī)化學(xué)專(zhuān)論》(山東科技出版社)、《有機(jī)化學(xué)》(山東大學(xué)出版社)、《精編有機(jī)化學(xué)教程》(山東大學(xué)出版社，國(guó)家十一、五規(guī)劃重點(diǎn)教材)、《藥物合成反應(yīng)---理論與實(shí)踐》(2007，化學(xué)工業(yè)出版社) 等多部著作。
目前在濟(jì)南圣魯金藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司任化學(xué)部主任，領(lǐng)導(dǎo)數(shù)十人專(zhuān)職從事有機(jī)合成工作。
及時(shí)篇碳環(huán)化合物的合成
及時(shí)章 分子內(nèi)多官能團(tuán)化合物的成環(huán)反應(yīng)
及時(shí)節(jié)酮醇縮合反應(yīng)2
第二節(jié)分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)7
第三節(jié)Bergman環(huán)化反應(yīng)16
第四節(jié)二元羧酸的熱分解18
第五節(jié)Bradsher反應(yīng)21
第六節(jié)Demyanov重排反應(yīng)23
第七節(jié)Dieckmann酯縮合反應(yīng)28
第八節(jié)Elbs環(huán)化反應(yīng)37
第九節(jié)Favorskii重排反應(yīng)39
第十節(jié)分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)48
第十一節(jié)分子內(nèi)的F-C反應(yīng)51
第十二節(jié)Nazarov環(huán)化反應(yīng)54
第十三節(jié)Parham環(huán)化63
第十四節(jié)Robinson環(huán)化反應(yīng)67
第十五節(jié)Stetter反應(yīng)76
第十六節(jié)Thorpe-Ziegler縮合反應(yīng)83
第十七節(jié)Wittig反應(yīng)86
第二章 多分子的分子間成環(huán)縮合反應(yīng)
及時(shí)節(jié)Danheiser成環(huán)反應(yīng)97
第二節(jié)Kulinkovich反應(yīng)和Kulinkovich-De Meijere反應(yīng)101
第三節(jié)Pauson-Khand反應(yīng)106
第四節(jié)Robinson-Schpf反應(yīng)113
第五節(jié)Simmons-Smith反應(yīng)116
第六節(jié)Weiss環(huán)化反應(yīng)123
第二篇雜環(huán)化合物的合成
第三章 含一個(gè)雜原子的環(huán)狀化合物的合成
及時(shí)節(jié)含一個(gè)氧原子的五元雜環(huán)化合物的合成129
一、呋喃、四氫呋喃及其衍生物129
1.Paal-Knorr呋喃合成法130
2.Feist-Benary反應(yīng)132
3.呋喃的其他合成方法135
二、苯并呋喃及其衍生物137
第二節(jié)含一個(gè)氧原子的六元雜環(huán)化合物140
一、2-吡喃酮和香豆素類(lèi)化合物141
1.Pechmann合成法143
2. Perkin反應(yīng)合成香豆素類(lèi)化合物146
3. Knoevenagel反應(yīng)合成香豆素類(lèi)化合物148
4. Wittig反應(yīng)合成香豆素類(lèi)化合物152
5. Reformatsky反應(yīng)合成香豆素類(lèi)化合物153
6.以對(duì)甲苯酚和丁烯二酸為原料合成6-甲基香豆素153
7.鈀催化下香豆素類(lèi)化合物的合成153
8.香豆素類(lèi)衍生物的其他合成方法154
二、4-吡喃酮和色酮類(lèi)化合物155
第三節(jié)含一個(gè)氧原子的七元環(huán)化合物()159
1.以環(huán)己二烯衍生物為起始原料160
2.以呋喃為起始原料160
3.以環(huán)丙烷衍生物為起始原料160
第四節(jié)含一個(gè)氮原子的芳香雜環(huán)化合物的合成161
一、吡咯及其衍生物的合成161
1. Paal-Knorr吡咯合成法162
2.Barton-Zard吡咯合成法163
3. Van Leusen吡咯合成法166
4. Knorr吡咯合成法169
5. Hantzsch吡咯合成法171
6.吡咯的其他方法172
二、吲哚及其衍生物的合成174
1. Nenitzescu吲哚合成法174
2. Bartoli吲哚合成法179
3. Bischer-Mhlau吲哚合成反應(yīng)181
4. Gassman吲哚合成反應(yīng)183
5. Larock吲哚合成法186
6. Madelung吲哚合成法189
7. Fischer吲哚合成法191
8.吲哚類(lèi)化合物的其他合成方法195
三、吡啶及其衍生物的合成198
1. 由1,5-二羰基化合物與氨反應(yīng)合成吡啶衍生物199
2. Chichibabin吡啶合成法201
3.Hantzsch合成法203
4. Guareschi-Thorpe縮合反應(yīng)(2-吡啶酮合成法)208
5.擴(kuò)環(huán)重排合成法211
6.吡啶的其他合成方法213
四、喹啉及其衍生物的合成214
1. Skraup和Doebner-von Miller喹啉合成法215
2. Doebner喹啉合成法219
3. Friedlˇander喹啉合成法220
4. Combes喹啉合成法227
5. Pfitzinger反應(yīng)230
6. Conrad-Limpach-Knorr喹啉合成法232
7.喹啉類(lèi)化合物的其他合成方法237
五、異喹啉及其衍生物的合成237
1.Bischler-Napieralski異喹啉合成反應(yīng)237
2. Pictet-Spengler合成法242
3. Pomeranz-Fritsch合成法247
第五節(jié)含一個(gè)硫原子的芳香族化合物的合成250
一、噻吩(thiophene)250
1. Paal-Knorr噻吩合成法250
2. Hinsberg合成法252
3.Fiesselmann噻吩合成反應(yīng)254
4.以α-巰基羰基化合物為硫源合成噻吩類(lèi)化合物257
5.Gewald氨基噻吩合成法258
6.噻吩類(lèi)化合物的其他合成方法260
二、苯并噻吩261
1.以苯衍生物為起始原料建立噻吩環(huán)合成苯并噻吩262
2.以噻吩衍生物為起始原料建立苯環(huán)合成苯并噻吩衍生物265
3.苯并噻吩環(huán)的化學(xué)修飾265
三、含一個(gè)硫原子的六元雜環(huán)、七元雜環(huán)化合物267
第四章 含兩個(gè)雜原子的化合物的合成
及時(shí)節(jié)含兩個(gè)雜原子的五元芳香雜環(huán)化合物272
一、唑及其衍生物的合成272
1.以酰胺為原料構(gòu)建嘲惡唑環(huán)272
2.以羰基化合物為原料構(gòu)建嘲惡唑環(huán)277
3.以肟為原料構(gòu)建嘲惡唑環(huán)281
4.嘲惡唑的其他合成方法281
二、苯并唑283
三、異唑285
1.以羥胺為原料的合成方法285
2.腈的N-氧化物與炔、烯發(fā)生1,3-偶極加成288
3.異嘲惡唑的其他合成方法290
四、噻唑291
1. Hantzsch合成法291
2. Cook-Heilbron合成法294
3.噻唑衍生物的其他合成方法295
五、苯并噻唑296
1.鄰氨基硫酚的環(huán)合反應(yīng)296
2.硫代酰芳胺或芳基硫脲的環(huán)合反應(yīng)299
3.鄰鹵苯胺的環(huán)合反應(yīng)302
4.其他合成方法305
六、咪唑308
1. 1,2-二羰基化合物與氨和醛環(huán)合生成咪唑衍生物308
2.α-鹵代酮或α-羥基酮與脒反應(yīng)生成咪唑衍生物310
3.異氰基丙烯酸酯與胺反應(yīng)生成咪唑衍生物312
4.咪唑的其他合成方法313
七、苯并咪唑314
1.鄰苯二胺與羧酸的反應(yīng)315
2.鄰苯二胺與羧酸衍生物的反應(yīng)317
3.鄰苯二胺與醛的反應(yīng)318
4.以鄰苯二胺和異硫氰酸酯為原料的合成322
5.以鄰鹵代硝基苯和醛為原料的合成322
6.以鄰鹵苯胺(酰胺)為原料的合成324
7.以芳基脒或芳基胍為中間體325
8.其他方法327
八、吡唑329
1. 1,3-二羰基化合物與肼或取代肼的縮合329
2. α,β-不飽和醛、酮、羧酸及其衍生物與肼反應(yīng)合成吡唑衍生物331
3.以重氮化合物為氮源合成吡唑類(lèi)化合物333
4.對(duì)甲苯磺酰腙-膦酸酯與醛的Horner-Wadsworth-Emmons縮合反應(yīng)334
5.吡唑酮的合成336
6.其他合成方法339
九、吲唑340
1.由鄰取代苯胺為原料340
2.以肟為原料343
3.以苯肼衍生物為原料344
第二節(jié)含兩個(gè)雜原子的六元環(huán)芳香化合物346
一、嘧啶346
1.以1,3-二酯為原料347
2.以1,3-二酮類(lèi)為原料348
3.以1,3-酮酯為原料349
4.以1,3-醛酯為原料352
5.以1,3-醛腈為原料353
6.以氰基乙酸酯(酸)類(lèi)為原料353
7.以丙二酸為原料354
8.以1,3-二醛為原料354
9.以丙醛酸為原料355
10.嘧啶類(lèi)化合物的其他合成方法356
二、吡嗪357
1.α-氨基酮或α-氨基醛的自身縮合358
2.α-氨基酸酯的自身縮合358
3. 1,2-二羰基化合物與1,2-二胺縮合358
三、噠嗪359
第五章 含多個(gè)雜原子的環(huán)狀化合物的合成
及時(shí)節(jié)噻二唑365
一、1,3,4-噻二唑365
1.以酰肼類(lèi)化合物為原料合成1,3,4-噻二唑及其衍生物365
2.以氨基硫脲、腙或1-酰基-4-取代氨基硫脲為原料366
3. 1,3,4-噻二唑環(huán)上基團(tuán)的轉(zhuǎn)化367
二、1,2,3-噻二唑367
1.α-重氮硫代羰基化合物的環(huán)化(Wolff合成法)367
2.腙類(lèi)化合物環(huán)合法(Hurd-Mori合成法)368
3.重氮烷與CS化合物的環(huán)加成(Pechmann反應(yīng))369
4.其他含硫雜環(huán)化合物的轉(zhuǎn)化370
第二節(jié)二唑370
一、1,3,4-二唑370
1.以氨基硫脲衍生物為原料370
2.雙酰肼環(huán)化法371
3.以氨基脲為原料371
4.以酰腙為原料371
5.以單酰肼為原料372
二、1,2,4-二唑373
1. O-酰基氨肟的環(huán)合373
2.羥胺基氯與N,N-二乙基氨基肟環(huán)合373
3. 4,5-二氫-1,2,4-嘲惡二唑的氧化374
4.腈氧化物與腈及有關(guān)化合物的1,3-偶極加成374
5.其他雜環(huán)化合物的轉(zhuǎn)化374
第三節(jié)三唑375
一、1,2,3-三唑376
1.以鹽酸羥胺、水合肼和2,2-二氯乙醛或乙二醛為原料376
2.以對(duì)甲苯磺酰肼、2,2-二氯乙二醛(或乙二醛、2,2-二氯-1,
1-乙二醇)和氨為原料376
3.以疊氮化物與炔或烯為原料376
4. 1,2,3-三唑的其他合成方法379
二、1,2,4-三唑381
1.以肼或肼的取代物為原料381
2.以與腈基亞胺相關(guān)的化合物為原料383
3.其他合成方法383
三、苯并三唑384
1.鄰苯二胺法384
2.苯并咪唑酮法385
3.鄰硝基苯肼法385
4.鄰硝基氯苯法385
第四節(jié)四唑386
1.酰胺或亞胺氯化物與疊氮試劑作用386
2.腈類(lèi)化合物與疊氮化合物的［3+2］環(huán)加成387
3.疊氮化物與胺類(lèi)化合物環(huán)化389
4.醛、酮類(lèi)化合物與疊氮酸反應(yīng)390
5.四唑化合物的其他制備方法390
第五節(jié)其他含多個(gè)雜原子的環(huán)狀化合物的合成392
一、1,2,4-三嗪393
1.以1,2-二羰基化合物和酰肼為原料393
2.以酮和肼為原料393
3.以1,2-二羰基化合物和氨基脲等為原料393
4.以α-酰胺基酮和肼為原料394
二、1,3,5-三嗪395
第二編 雜環(huán)化合物的合成
雜環(huán)化合物是一類(lèi)非常重要的化合物，在目前已知的2000多萬(wàn)個(gè)化合物中，雜環(huán)化合物占到一半以上 (也有報(bào)道65%以上)。雜環(huán)化合物不僅存在于天然產(chǎn)物中，而且在有機(jī)合成中也占有十分重要的地位。很多雜環(huán)化合物具有重要的生物學(xué)活性，受到人們的普遍關(guān)注。
雜環(huán)化合物中的雜原子，原則上講，在元素周期表中除碳原子之外的元素，都可以被看做是雜原子。實(shí)際上，許多金屬元素的原子參與構(gòu)成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的分子，由于他們的鍵型結(jié)構(gòu)和物理、化學(xué)性質(zhì)都與一般的化合物不同，通常將他們稱(chēng)為金屬有機(jī)化合物，而不歸屬于雜環(huán)化合物。
雜環(huán)化合物中的雜原子，主要有氧、氮、硫、磷等，生成的雜環(huán)化合物有飽和的，也有不飽和的。就環(huán)的類(lèi)型而言，有單雜環(huán)、稠雜環(huán)、螺雜環(huán)、橋雜環(huán)等，就環(huán)的大小而言，有小雜環(huán)、中雜環(huán)、大雜環(huán)等，就雜原子在數(shù)目而言，有含單個(gè)雜原子的，也有含多個(gè)雜原子的。在雜環(huán)化合物中，成環(huán)原子的排列組合方式和鍵合類(lèi)型多種多樣，因此雜環(huán)化合物的數(shù)目非常大，在涉及有機(jī)化學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域都占有非常重要的地位。
關(guān)于雜環(huán)化合物的化學(xué)合成，大都是通過(guò)環(huán)合反應(yīng)合成的。環(huán)合有多種分類(lèi)方式，根據(jù)環(huán)合反應(yīng)中失去的簡(jiǎn)單分子，可分為脫水環(huán)合、脫醇環(huán)合、脫鹵化氫環(huán)合、脫氨環(huán)合、脫硫化氫環(huán)合等。根據(jù)參加環(huán)合反應(yīng)的分子數(shù)目，可分為單分子環(huán)合(分子內(nèi)環(huán)合)、雙分子或多分子環(huán)合。也可按環(huán)的大小來(lái)分類(lèi)或按成環(huán)反應(yīng)時(shí)的成鍵類(lèi)型來(lái)分類(lèi)的。但在許多情況下各種類(lèi)型很難截然分開(kāi)。
本編將主要討論含氧、氮、硫雜原子的常見(jiàn)環(huán)狀化合物的合成，包括含一個(gè)和多個(gè)雜原子的五元環(huán)、六元單環(huán)和稠環(huán)化合物的合成。所選用的合成方法也是一些比較經(jīng)典的反應(yīng)。
及時(shí)章 含一個(gè)雜原子的環(huán)狀化合物的合成
含一個(gè)雜原子的五元環(huán)化合物主要有呋喃、噻吩、吡咯以及它們的苯并雙環(huán)化合物，如苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡咯等。六元環(huán)化合物主要有吡啶、香豆素、喹啉等。其合成方法大都是采用碳-雜鍵或碳-碳鍵的環(huán)合來(lái)制備的。
及時(shí)節(jié) 含一個(gè)氧原子的五元雜環(huán)化合物的合成
含一個(gè)氧原子的芳香雜環(huán)化合物主要有呋喃、苯并呋喃、香豆素類(lèi)、吡喃酮、黃酮類(lèi)化合物等。
一、呋喃、四氫呋喃及其衍生物
呋喃的很多衍生物可以通過(guò)糠醛(呋喃甲醛)的結(jié)構(gòu)改造來(lái)合成。例如：
糠醛來(lái)源于富含戊糖的農(nóng)副產(chǎn)品(玉米芯、棉籽皮、米糠等)，這些農(nóng)副產(chǎn)品用稀酸處理，可以得到糠醛。
工業(yè)上可由順丁烯二酸酐合成四氫呋喃(THF)。
由1,4-丁二醇合成THF，可用硫酸、磷酸、強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂等作脫水劑。
1,3-丁二烯用空氣氧化可生成呋喃，后者加氫生成THF。
呋喃具有芳香性，容易發(fā)生親電取代反應(yīng)。根據(jù)試劑和反應(yīng)條件的不同，呋喃可以發(fā)生加成、開(kāi)環(huán)等反應(yīng)。
呋喃類(lèi)化合物是主要的有機(jī)合成中間體，在藥物等的合成中具有重要應(yīng)用價(jià)值。
1、Paal-Knorr呋喃合成法
以1,4-二羰基化合物為原料合成呋喃衍生物，該法稱(chēng)為Paal-Knorr呋喃合成法。該反應(yīng)首先是由Paal C和Knorr L分別于1884年和1885年報(bào)道的。
反應(yīng)機(jī)理如下：
反應(yīng)中，一個(gè)羰基轉(zhuǎn)化成烯醇式，烯醇的氧原子與另一個(gè)羰基發(fā)生親核加成，這是決定反應(yīng)速度的一步反應(yīng)，而后脫水生成呋喃衍生物。
可用的催化劑有硫酸、鹽酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、脫水劑 (如乙酐、五氧化二磷等)。例如：
許多1,4-二羰基化合物 (主要是醛、酮) 或它們的類(lèi)似物都可以發(fā)生Paal-Knorr反應(yīng)。
該方法的缺點(diǎn)是1,4-二羰基化合物的制備較困難 (其實(shí)很多是研究1,4-二羰基化合物的合成方法)，而且環(huán)化反應(yīng)通常是在酸溶液中回流較長(zhǎng)時(shí)間。含有對(duì)酸敏感基團(tuán)的反應(yīng)底物不適合于該方法。目前，很多研究工作是對(duì)反應(yīng)條件的改進(jìn)，例如使用比較溫和的Lewis酸作催化劑，如Sc(OTf)3、Bi(NO3)3等。也有用黏土和蒙脫土進(jìn)行催化的報(bào)道。應(yīng)用離子液體時(shí)不需要酸作催化劑，產(chǎn)物的純化也較簡(jiǎn)便。微波條件下的Paal-Knorr呋喃合成反應(yīng)的報(bào)道也很多。
具體例子如下(Motensen D S, Rodriguez A L. Carison K E, et al. J Med Chem. 2001，44：3838)：
1,4-二羰基化合物的類(lèi)似物可以是縮醛、縮酮或以環(huán)丙烷氧代替其中一個(gè)羰基。
1,4-二羰基化合物與α-鹵代酸酯在堿性條件下反應(yīng)，則可能是按照Darzens反應(yīng)進(jìn)行的。例如：
呋喃是很多天然產(chǎn)物和材料大分子的結(jié)構(gòu)單元，采用Paal-Knorr方法是構(gòu)建這些結(jié)構(gòu)單元的方法之一。
[參考文獻(xiàn)]
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