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第1章 緒 論

1.1 研究背景及目的意義

1.1.1 研究背景

環境激素是指環境中存在的一些能夠像激素一樣影響生物體內分泌功能的物質。內分泌系統,也稱激素系統,是人和動物體內腺的總稱,存在于所有的哺乳動物、鳥類、魚類以及許多其他類型的生物中。內分泌系統由體內腺體、各腺體產生的激素、器官及組織中用于識別激素并產生反應的受體3部分組成。負責分泌各種激素以調節機體的生理功能,如情緒、生長和發育、組織功能和新陳代謝等。研究發現,一些外源性物質,能通過干擾生物體內激素的合成、分泌、運輸、結合、反應或消除,從而影響內分泌系統的正常功能,我們稱之為環境激素或者環境內分泌干擾物(endocrine disruptors)。環境激素是繼溫室效應、臭氧層破壞之后的全球第三大環境問題。其對內分泌系統的干擾有多個途徑,一是類似內源激素,導致機體產生對刺激的過度反應(如生長激素導致肌肉物質的過度增加),或是在非正常的時間產生反應(如在不需要的時候產生胰島素)；二是阻礙激素與受體結合后產生非正常反應；三是可直接刺激或抑制內分泌系統,導致激素的過度產生或產生不足。

目前據國外相關的報道：已被確認的環境激素為60～70種,除重金屬鎘、鉛和汞等外,主要是有機化合物,包括農藥、表面活性劑和增塑劑等。1996年美國國家環境保護局(U.S. Environmental Protection Agency,EPA)列出60種,1997年世界自然基金會(World Wide Fund for Nature,WWF)列出68種,1998年日本國立環境研究所(NIES)列出68種,其中農藥43種。環境激素大多屬脂溶性物質,化學性質穩定,不易降解,易通過食物鏈在生態系統內富集,環境中微量或痕量的雌激素類物質通過食物鏈三四個營養級的富集即可達到驚人的濃度而發揮其毒害作用。因此即使在很低濃度下環境激素也能影響動物和人類的正常生理活動。早在1968年和1970年,Bitman等就報道了環境外源性化合物(如DDT、PCBs等)的雌激素活性。進入20世紀80年代,環境激素對健康和生態系統的危害得到了科學家普遍的認同。近年來在實驗室研究中已發現許多化合物會干擾動物內分泌系統,有充足的證據證明暴露于環境激素類物質中的魚類和野生動物的發育和繁殖會受到負面影響。20世紀后期,人們首先發現一些魚類的生殖器官始終不能發育成熟,雌雄同體率增多,雄性退化,種群退化。1999年4月,日本建設省公布一項調查結果,日本的7條河流中的雄鯉魚有1/4雌性化。Heinz等證實,在20世紀80年代中期從Apopka湖獲取的短嘴鱷的卵中,檢測出毒殺芬、狄氏劑等環境激素農藥的濃度很高。環境激素對鳥類的影響主要表現在性別比、性行為的改變,生長和代謝異常及卵殼變薄。1968～1978年對加利福尼亞圣巴巴拉西部捕獲的856只海鷗進行解剖發現雌雄比例為0.26,而在密歇根湖東部,1978～1981年發現雌雄比例僅為0.006～0.01。

近半個世紀以來,隨著人口的激增、工業化進程的加速和集約化農牧業的興起,排放到環境中的環境激素量顯著增多。雖然大多數環境污染物在高濃度時才會對生物構成損害,然而長期暴露于低劑量的環境激素中也會對人或動物產生嚴重負面影響。我國是農業大國,也是農藥生產和使用大國,目前基本確定的環境激素類農藥在我國均有生產和使用的歷史。我國每年農藥生產量約200萬t(以有效成分計),從2007年起一直位居世界及時。可以預計,今后很長時期內,我國農藥用量仍很大且將持續增加,農藥施用后約80%直接進入環境,鑒于此背景情況,我國已面臨嚴峻的環境激素污染危害。由于我國缺乏相應的檢測方法及評價體系,沒有相應的管理措施,因此一旦環境激素類農藥進入環境對人類健康及生態系統將會造成巨大的危害影響。

Colborn等編寫的Our Stolen Future一書揭露了環境中化學污染物的內分泌干擾效應,引起了廣大公眾及科學界對內分泌干擾物的廣泛關注。1997年5月,來自8個國家的環境部長在美國的邁阿密市舉行有關"兒童環境健康"的會談。他們特別討論了嬰兒和兒童暴露于內分泌干擾物的健康問題,并建議各國對環境中存在的內分泌干擾物制定風險管理和污染預防策略。1998年,EPA啟動"內分泌干擾物篩選項目",即EDSP項目,此項目利用有效的化合物篩選和測試方法來鑒定潛在的內分泌干擾物,確定副作用、劑量-反應、風險評估以及在現有法律內進行最終的風險管理,為內分泌干擾物提供篩測方法和管理決策。同年,經濟合作與發展組織(OECD)也成立了專門的工作組以制定用于環境內分泌干擾物篩選測試的國際準則。1998年,日本環境省制定了"環境內分泌干擾物戰略方案",并自1999年起,每年組織召開"內分泌干擾物國際研討會",以引起全球科學家對內分泌干擾物研究的重視。與發達國家和國際組織相比,我國在此方面的研究相對落后,但目前也有一批學者正致力于內分泌干擾物的篩選、識別、鑒定、分析和風險評價等方面的研究。2007年,中國科學院申請并主持了我國環境內分泌干擾物研究方面首個863課題"環境內分泌干擾物的篩選與監控技術",標志著對內分泌干擾物的研究已經受到我國政府的高度重視。隨后,國家環境保護部明確要求把研究環境內分泌干擾物安全性控制方法作為"十一五"(2006～2010年)期間環境科技工作的重點。《國家環境科技發展"十一五"計劃綱要》里寫道："開展已知POPS以及環境內分泌干擾物類環境污染物對不同類群、不同種群、不同生活史階段的生物以及不同個體/組織/細胞/分子等水平的影響研究,建立相應的監測方法及實驗方法"。

目前我國對環境激素效應快速篩選方法的研究還處于摸索階段,方法標準化程度不夠,與國際水平存在很大差距,同時也缺乏系統的評價體系。對我國現有環境激素污染狀況缺乏基礎數據,流行病學調查資料匱乏。我國對環境激素的識別、檢測、毒性和危害等方面的研究均較為薄弱,風險評估及管理尚未系統的開展,相關控制政策也有待出臺。

1.1.2 目的意義

由于農藥的大量生產和使用,環境激素類農藥廣泛地存在于自然環境中,其內分泌干擾活力強,對生物體的危害大。因此,環境激素類農藥的識別檢測與風險評價已經成為學術界和社會關注的熱點。本研究依托2009年度公益性科研專項經費環保項目"環境激素類農藥識別方法與風險評價技術研究",以水生生物魚類作為檢測生物,以環境中主要的環境激素類農藥為主要研究對象,結合發育學、病理學、分子生物學等研究手段建立水生生物魚類內分泌干擾物篩選識別方法,并開展內分泌干擾物酵母雙雜交法研究。以期為環境激素類農藥的檢測探索一種靈敏、便捷的篩檢生物分析技術,此外,開展環境激素類農藥生態風險評價研究、建立環境激素類農藥生態風險評價技術；開展環境激素類農藥優先可篩選研究,初步建立優先控制,為我國今后深入開展雌激素環境管理工作提供可行的技術手段。

1.2 研 究 內 容

1.2.1 發達國家及國際組織環境激素研究現狀分析

研究美國、OECD、日本、歐盟等發達國家及國際組織在環境激素領域的近期研究成果及研究動態。具體研究內容為各個國家正在進行的試驗方法、制定的各類標準和導則、近期研究報告等。分析比較各國所采用試驗方法的優缺點及可行性；研究各國標準、導則的制定依據；為我國環境激素試驗方法的建立以及相關管理政策的出臺提供借鑒和參考依據。

1.2.2 環境激素類農藥快速篩選方法研究

研究建立環境激素類農藥快速篩選方法,明確各方法的測試指標及環境激素效應反應終點,從中選取1或2種作為推薦的快速篩選方法。進行研究的方法包括魚類21天短期繁殖測試方法、酵母雙雜交法等。

1.2.3 魚類兩代生命周期試驗測試方法研究

選擇具有環境激素效應的受試物作為研究對象,通過P代至F2代染毒處理,明確各生命周期及世代的反應終點變化指標,明確劑量-效應關系,建立魚類兩代生命周期繁殖試驗方法。

1.2.4 環境激素類農藥生態風險評價研究

借鑒美國、OECD、歐盟、日本等國或組織的生態風險評價程序,運用各國在環境激素類農藥風險評價研究領域的近期研究成果,包括風險評估成果、效應評估成果及風險管理措施等,并結合我國環境激素類農藥污染現狀及環境管理需求,建立我國環境激素類農藥生態風險評價程序,建立符合環境激素類農藥風險評價的具體方法。初步建立優先控制環境激素類農藥名單。

1.3 技 術 路 線

本書研究內容的技術路線圖如圖1-1所示。

圖1-1 技術路線圖

第2章 國內外環境激素研究現狀分析

環境激素(environmental endocrine disrupting chemicals,EDCs、EEDCs或EDs,又稱環境內分泌干擾物)以其高脂溶性、持久性、富集性和對內分泌系統顯著的干擾性成為國內外環境管理和相關研究關注的焦點。

歐盟、美國、日本等發達國家和地區早在20世紀90年代均已啟動環境激素的系統研究,目前已建立相對完善的環境激素管理體系。這些管理體系一般由政策法規、環境激素優先名錄和環境激素篩選與測試技術構成,有效地將環境激素的源頭控制方針和方法滲透到已有的環境保護法規中。目前各個國家或地區已識別的環境激素有67～194種,其中相當一部分屬于農藥活性成分、惰性成分及代謝產物。在這些發達國家或地區,農藥注冊者、生產者及惰性化學品(農藥組分)進口者根據相應的環境激素類物質篩選方法進行環境激素效應測試并提交測試結果,主管部門根據測試結果對該農藥的銷售或流通予以準許、禁止或懲罰。在對環境激素的風險評估研究方面,發達國家或地區的框架一般包括劑量-效應模型研究、暴露評價和風險評估三個方面,同時在界定高關注化學物質作為篩選范圍的前提下根據物質信息的完善程度進行環境激素分級、分階段評價。在這一評估過程中,這些國家和地區的環境激素檢測技術不斷進步、環境激素名錄日臻完善。

而我國作為農藥生產和使用大國,針對環境激素類農藥的監管體系尚未確立,致使許多列入發達國家EDCs黑名單的農藥品種仍毫無防范地在我國生產使用,國內環境中EDCs總量仍在持續增加,居民健康及生態環境安全受到潛在威脅。此外,相對于國外比較先進、成熟的EDCs篩選體系和檢測技術,我國目前對EDCs的識別、檢測、毒性、暴露評估和風險評價尚處于起步階段,缺少系統性的研究框架、技術基礎薄弱。因此,借鑒國外EDCs管理及研究策略,在制定我國EDCs環境管理法規的基礎上,開展EDCs污染現狀調查,系統設計并開展EDCs風險評估辦法研究,建立我國EDCs優先監管名錄,促進EDCs風險管理及早納入常規環境監管范圍之內。

2.1 美國的環境內分泌干擾物篩選計劃(EDSP)研究

美國對環境激素類物質管理的法規主要是《聯邦食品、藥品和化妝品法案》(Federal Food,Drug and Cosmetic Act,FFDCA,408(p))和《安全飲水法》(Safety Drinking Water act,SDWA,1457)。FFDCA管理對象為所有農藥活性成分及惰性組分；《安全飲水法》的管理對象包括工業化學品、農藥、藥物及個人護理產品、去污劑的組分等可能影響飲用水安全的物質。在這兩部法規的授權下,EPA制定了一套環境激素類物質篩選方法,并要求農藥注冊者、生產者及惰性化學品(農藥組分)進口者根據該方法進行環境激素效應測試,并將測試結果在限定日期內遞交EPA。若農藥注冊者、生產者及惰性化學品(農藥組分)進口者違反該規定,EPA將通知其停止售賣或流通。在收到信息通知后30天內,當事人可要求進行聽證裁決,EPA根據聽證會結果做出最終判定。在收到信息通知后30天若未及時補交相關物質信息,EPA將終止該物質的售賣和流通并處以每天2.5萬美元的罰款。此外,《有毒物質法(TSCA)》和FIFRA(聯邦殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑法)也規定當EPA發現某物質具有一定風險或暴露可能時,有權要求對該物質危害性進行測試,包括環境雌激素效應的相關風險。

根據《聯邦食品、藥品和化妝品法案》(FFDCA)408(p)(5),EPA于2009年4月15日指令,要求農藥注冊者、生產者及惰性化學品(農藥組分

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